L'hypoxie et les modifications épigénétiques
Les modifications épigénétiques, comme la méthylation de l'ADN, sont au cœur de la régulation de la transcription génique et ont un impact sur la stabilité du génome et sur son développement. Les enzymes responsables de la déméthylation de l'ADN ont été identifiées il y a quelques années. En effet, la découverte de la famille ten-eleven translocation (TET) d'enzymes capables de l'oxydation de la 5-méthylcytosine a grandement contribué à améliorer notre compréhension de la déméthylation de l'ADN. Dans le cancer, la méthylation de l'ADN est dérégulée et l'hyper-méthylation des promoteurs des gènes suppresseurs de la tumeur confère des avantages de la croissance aux cellules cancéreuses. La conversion de la 5-méthylcytosine à la 5-hydroxyméthylcytosine par des enzymes TET requiert de l'oxygène tandis que l'hypoxie est fréquente dans le cancer, suggérant un effet synergique potentiel. L'hypoxie induit en outre l'activité des facteurs de transcription HIF qui altère l'expression des gènes dans les cellules pour faire face à une hypoxie. Toutefois, l'association des facteurs HIF avec l'épigénome est actuellement inconnue. En outre, les tumeurs mammaires murines deviennent hyper-méthylées lorsqu'elles sont rendues hypoxiques, alors que la normalisation des vaisseaux sauve cet effet. L'objectif principal du projet CHAMELEO (Cellular hypoxia alters DNA methylation through loss of epigenome oxidation), financé par l'UE, était d'étudier l'influence de l'hypoxie sur l'épigénome et sa réponse phénotypique dans le cancer. Les chercheurs ont démontré que l'hypoxie tumorale réduisait l'activité des enzymes TET dépendantes de l'oxygène. Cela était indépendant des altérations associées à l'hypoxie de l'expression génique des TET, du métabolisme basal, des activités HIF ou des espèces oxygénées réactives nucléaires. La perte de l'activité des TET dépendait uniquement de la pénurie d'oxygène et augmentait l'hyper-méthylation des promoteurs des gènes. Des observations similaires sur la méthylation des promoteurs de gènes ont été faites dans des échantillons de tumeur où les gènes impliqués dans la réparation de l'ADN, la régulation du cycle cellulaire, l'angiogenèse et la métastase étaient fréquemment impliqués. En outre, cela a suggéré une sélection clonale des évènements d'hyper-méthylation pour soutenir la croissance et les métastases. Collectivement, les conclusions de l'étude CHAMELEO appuient le rôle régulateur de l'hypoxie tumorale sur la méthylation de l'ADN. Ils suggèrent donc que les stratégies destinées à normaliser les niveaux d'oxygène intra-tumeur vont inverser les changements épigénétiques et pourraient moduler les propriétés des cellules cancéreuses.
Mots‑clés
Hypoxie, cancer, méthylation de l'ADN, TET, CHAMELEO
