Hipoksja i modyfikacje epigenetyczne
Modyfikacje epigenetyczne takie jak metylacja DNA są kluczowe dla regulacji transkrypcji genów i wpływają na stabilność i rozwój genomu. Enzymy odpowiedzialne za metylację DNA zostały zidentyfikowane zaledwie kilka lat temu. Odkrycie rodziny enzymów TET zdolnych do utleniania 5-metylocytozyny, znacznie poprawiło nasz stan wiedzy na temat demetylacji DNA. W chorobie nowotworowej, metylacja DNA jest zderegulowana, a hipermetylacja promotora genu supresji guza ułatwia wzrost komórek nowotworowych. Konwersja 5-metylocytozyny do 5-hydroksymetylocytozyny w wyniku działania enzymów TET wymaga tlenu, podczas gdy hipoksja jest częsta w chorobie nowotworowej, co sugeruje potencjalny efekt synergii. Dodatkowo hipoksja uaktywnia czynniki transkrypcji HIF, które zmieniają ekspresję genów w komórkach, aby zredukować hipoksję. Jednakże, związek między czynnikami HIF z epigenomem nie jest obecnie znany. Ponadto mysie raki piersi stały się hipermetylowane po poddaniu hipoksji, podczas gdy normalizacja naczyń likwiduje ten efekt. Głównym celem finansowanego przez UE projektu CHAMELEO (Cellular hypoxia alters DNA methylation through loss of epigenome oxidation) było zbadanie wpływu hipoksji na epigenom oraz powstałą odpowiedź fenotypową w chorobie nowotworowej. Naukowcy wykazali, że hipoksja guza zmniejszyła aktywność enzymów TET zależnych od tlenu. Było to niezależne od zmian związanych z hipoksją w ekspresji genu TET, metabolizmem podstawowym, aktywnością HIF czy jądrowymi reaktywnymi formami tlenu. Utrata aktywności TET zależała wyłącznie od braku tlenu i wzmocniła hipermetylację promoterów genu. Podobne obserwacje dotyczące metylacji promoterów genu poczyniono w przypadku próbek guzów pacjentów, w których geny zaangażowane w naprawę DNA, regulację cyklu komórkowego, angiogenezę oraz przerzutowanie były często zaangażowane. Ponadto sugeruje to klonalną selekcję zdarzeń hipermetylacji, które wspierają wzrost i proces przerzutowania. Podsumowując, wyniki badania CHAMELEO potwierdzają regulacyjną rolę hipoksji guza na metylację DNA. Co istotne, rezultaty sugerują, że strategie mające na celu normalizację poziomów tlenu wewnątrz guza odwrócą zmiany epigenetyczne i mogą zmieniać właściwości komórek nowotworowych.
Słowa kluczowe
Hipoksja, rak, metylacja DNA, TET, CHAMELEO