Hipoxia y modificaciones epigenéticas
Las modificaciones epigenéticas como la metilación del ADN son esenciales en la regulación de la transcripción y contribuyen a la estabilidad y el desarrollo del genoma. Las enzimas responsables de la desmetilación del ADN se identificaron hace solo unos años. De hecho, el descubrimiento de la familia de enzimas de translocación diez-once (TET) que realiza la oxidación de la 5-metilcitosina ha permitido conocer mejor el proceso de desmetilación del ADN. En el cáncer, la metilación del ADN se altera y la hipermetilación de genes supresores tumorales confiere propiedades beneficiosas para el crecimiento de las células cancerosas. La conversión de 5-metilcitosina a 5- hidroximetilcitosina mediada por enzimas TET necesita oxígeno y la hipoxia es una característica frecuente en el cáncer, lo que sugiere la presencia de un efecto sinérgico. Además, la hipoxia promueve la actividad de los factores de transcripción HIF que alteran la expresión génica en las células para que puedan afrontar la hipoxia. Sin embargo, se desconoce la relación entre los factores HIF y el epigenoma. Se sabe que los tumores de mama de ratones se hipermetilan en condiciones de hipoxia, mientras que la recuperación de la normalidad en los vasos invierte este efecto. El objetivo principal del proyecto CHAMELEO (Cellular hypoxia alters DNA methylation through loss of epigenome oxidation), financiado con fondos europeos, fue investigar los efectos de la hipoxia sobre el epigenoma y la respuesta fenotípica resultante. Se demostró que la hipoxia del tumor reducía la actividad de las enzimas TET dependientes de oxígeno. Este fenómeno era independiente de las alteraciones de la expresión del gen TET, la actividad de HIF o las especies reactivas del oxígeno en el núcleo debidas a la hipoxia. La pérdida de la actividad de TET dependía únicamente de la reducción de oxígeno y causaba un aumento de la hipermetilación de promotores génicos. Se realizaron observaciones similares sobre la metilación de promotores génicos de genes de muestras tumorales que intervienen en la reparación del ADN, regulación del ciclo celular, angiogénesis y metástasis. Esto sugirió una selección clonal de metilaciones para fomentar el crecimiento y la metástasis. En conjunto, los resultados del estudio CHAMELEO corroboran el papel regulador de la hipoxia tumoral sobre la metilación del ADN. En este proyecto se sugieren también estrategias destinadas a normalizar la concentración oxígeno en el seno del tumor para invertir las modificaciones epigenéticas y modular las propiedades de las células cancerígenas.
Palabras clave
Hipoxia, cáncer, metilación del ADN, TET, CHAMELEO
