Zusammenhang zwischen Hypoxie und epigenetischen Veränderungen
Über epigenetische Modifikationen wie DNA-Methylierung werden wesentlich die Gentranskription, aber auch genomische Stabilität und Entwicklung reguliert. Die Enzyme, die diese DNA-Demethylierung vermitteln, wurden allerdings erst vor wenigen Jahren entdeckt, insbesondere die an der 5-Methylcytosinoxidation beteiligte TET-Enzymgruppe (ten-eleven translocation), die neue wissenschaftliche Erkenntnisse zur DNA-Demethylierung lieferte. In malignen Tumoren ist die DNA-Methylierung gestört, sodass eine Hypermethylierung der Promotoren von Tumorsuppressorgenen Krebszellen einen Proliferationsvorteil verschafft. Für die Umwandlung von 5-Methylcytosin in 5-Hydroxymethylcytosin benötigen TET-Enzyme Sauerstoff. Eine hypoxische Umgebung hingegen ist typisch für Krebszellen, sodass ein synergistischer Effekt nahe liegt. Weiterhin werden durch Hypoxie HIF-Transkriptionsfaktoren aktiviert, was die zelluläre Genexpression so verändert, dass Hypoxie kompensiert wird. Allerdings ist noch kaum etwas über den Zusammenhang zwischen HIF-Faktoren und Epigenom bekannt. Weiterhin fand bei murinen Brustkrebszellen eine Hypermethylierung statt, wenn Hypoxie induziert wurde, während die Gefäßnormalisierung diesen Effekt aufhob. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts CHAMELEO (Cellular hypoxia alters DNA methylation through loss of epigenome oxidation) war der Einfluss von Hypoxie auf das Epigenom und die daraus resultierende phänotypische Reaktion bei Krebs. Die Forscher zeigten, dass Tumorhypoxie die Aktivität von Sauerstoff-abhängigen TET-Enzymen reduziert. Dies fand unabhängig von Hypoxie-assoziierten Veränderungen der TET-Genexpression, basalem Metabolismus, HIF-Aktivität oder nukleären reaktiven Sauerstoffspezies statt. Der Verlust der TET-Aktivität ging ausschließlich auf Sauerstoffmangel zurück und verstärkte die Hypermethylierung von Promotoren. Eine ähnliche Methylierung von Promotoren wurde bei Patiententumorproben beobachtet. Dies betraf Gene, die an der DNA-Reparatur, Zellzyklusregulation, Angiogenese und Metastase beteiligt waren. Außerdem kann von einer klonalen Auswahl von Hyper-Methylierungsereignissen ausgegangen werden, die die Proliferation und Metastasierung fördern. Insgesamt bestätigte CHAMELEO die regulatorische Rolle der Tumorhypoxie bei der DNA-Methylierung. Vor allem aber können dann Strategien entwickelt werden, die den Sauerstoffgehalt im Tumor normalisieren, um epigenetische Veränderungen rückgängig zu machen und die Eigenschaften von Krebszellen zu modulieren.
Schlüsselbegriffe
Hypoxie, Krebs, DNA-Methylierung, TET, CHAMELEO