Epigenetischer Entwurf hämatopoetischer Zellen
Epigenetische Modifikationen wie etwa DNA-Methylierung und Histonmodifikationen sind von entscheidender Bedeutung für die Regulierung der Expression von Genen und nichtkodierenden RNAs. Hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen (Haematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs) besitzen die einzigartige Fähigkeit zur Selbsterneuerung und Differenzierung, womit alle Entwicklungslinien im Blut und im Immunsystem hervorgebracht werden. Eine abnormale Sperre in bestimmten Entwicklungsstadien ist ein Anzeichen einer neoplastischen Transformation, die verschiedene hämatologische Krebsarten wie B-Zell-Malignome, akute lymphoblastische T-ALL-Leukämie (T-lineage Acute Lymphoblastic Leukaemia) oder myeloische Leukämie hervorrufen kann. Diese sind durch biologische Heterogenität oder mangelnde therapeutische Stratifizierung gekennzeichnet, woraus die Notwendigkeit neuartiger stufenspezifischer Biomarker zur Diagnose oder Vorhersage des Ergebnisses hervorgeht. Das von der EU finanzierte Projekt BLUEPRINT (A blueprint of haematopoietic epigenomes) zielte darauf ab, zu einem klareren Verständnis darüber zu gelangen, auf welche Weise die Gene in den gesunden und auch kranken menschlichen Zellen aktiviert oder unterdrückt werden. Es vereinte 42 Teilnehmer aus der Welt der Wissenschaft und der Industrie, die dem neuesten Stand der Technik entsprechende Technologien einsetzten, um verschiedene Typen hämatopoetischer Zellen zu analysieren. BLUEPRINT ist es gelungen, die epigenetischen Mechanismen, die der Bildung aller Arten von Blutzellen, begonnen bei HSPCs, Vorläufern bis hin zu reifen Zelltypen, zugrunde liegen, zu generieren und zu erforschen. Interessanterweise konnten sie beobachteten, dass der Prozess der epigenetischen Programmierung während der Monozyten-Makrophagen-Differenzierung durch ein epigenetisches Gedächtnis gekennzeichnet wurde. Um die biologische und klinische Heterogenität von lymphatischen Tumoren wie preB-, (Vorläufer B-), T-ALL- und chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) besser zu verstehen, charakterisierten die Forscher deren Epigenom. Sie stellten fest, dass sich neoplastische B-Zellen, anders als normale B-Zellen, mit Demethylierung von Heterochromatin und unter Methylierungszunahme von Polycomb-unterdrückten Bereichen präsentierten. Vollständige Epigenome erzielte man gleichermaßen für verschiedene Untertypen von Leukämie, die spezifische epigenetische Merkmale erkennen ließen. Intensiv bemühte man sich um das Verständnis der Prädisposition für Autoimmunerkrankungen wie etwa Diabetes und entzündliche Darmerkrankungen, die aus einem Wechselspiel genetischer und umweltbedingter Faktoren resultieren. BLUEPRINT entdeckte, dass genetische Varianten auf spezifische molekulare Variationen und Genexpressionsänderungen zurückgeführt wurden. Insgesamt ist es durch die Anstrengungen von BLUEPRINT gelungen, die epigenetische Landschaft in Form einer Vielzahl von hämatologischen Erkrankungen abzubilden. Das generierte Wissen wird die Entwicklung von Arzneimitteln beflügeln, indem spezifische Gene und molekulare Signalwege aufgezeigt werden, die auf eine Behandlung dieser Krankheiten abzielen könnten.
Schlüsselbegriffe
hämatopoetische Zellen, Epigenom, Leukämie, BLUEPRINT, Diabetes