Lo schema epigenetico delle cellule ematopoietiche
Le modificazioni epigenetiche come la metilazione del DNA e le modificazioni degli istoni sono critiche per regolare l’espressione di geni e RNA non codificanti. Le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) possiedono in esclusiva la capacità di autorinnovarsi e differenziarsi, dando origine a tutte le linee genetiche nell’apparato circolatorio e nel sistema immunitario. Un arresto anomalo in determinati stadi di sviluppo è segno di trasformazione neoplastica, che può dare origine a varie forme oncologiche ematologiche, come malignità a cellule B, leucemia linfoblastica acuta di linea T (T-ALL) o leucemia mieloide. Tali forme sono caratterizzate da eterogeneità biologica o assenza di stratificazione terapeutica; ne emerge la necessità di nuovi biomarcatori specifici in base allo stadio, ai fini della diagnosi o della predizione dell’esito. Il progetto BLUEPRINT (A blueprint of haematopoietic epigenomes), finanziato dall’UE, mirava ad approfondire la nostra comprensione riguardo alla modalità con cui i geni sono attivati o repressi nelle cellule umane sia sane che malate. Vi hanno confluito 42 partecipanti del mondo accademico e industriale, che si sono avvalsi di tecnologie d’avanguardia per analizzare tipi distinti di cellule ematopoietiche. BLUEPRINT è riuscito a generare ed esplorare i meccanismi epigenetici alla base della formazione di tutti i tipi di cellule ematiche provenienti da HSPC, progenitrici per i tipi di cellule mature. È rilevante che gli studiosi abbiano osservato come il processo di programmazione epigenetica durante la differenziazione da monocito a macrofago fosse caratterizzato da una memoria epigenetica. Per comprendere più a fondo l’eterogeneità biologica e clinica dei tumori linfoidi come il precursore B- (preB-), T-ALL e la leucemia linfoblastica cronica (CLL), i ricercatori hanno caratterizzato il relativo epigenoma. Hanno scoperto che le cellule B neoplastiche, diversamente dalle cellule B normali, presentano la demetilazione di eterocromatina e un guadagno di metilazione di aree represse Polycomb. Sono stati anche ottenuti interi epigenomi relativi a diversi sottotipi di leucemia, che hanno rivelato specifiche caratteristiche epigenetiche. È stato profuso un impegno notevole per capire la predisposizione a malattie autoimmuni come il diabete e la malattia infiammatoria intestinale, che derivano da un’interazione di fattori genetici e ambientali. BLUEPRINT ha scoperto che le varianti genetiche erano ascrivibili a variazioni molecolari specifiche e alterazioni nell’espressione genica. Nel complesso, le attività di BLUEPRINT sono riuscite a mappare il paesaggio epigenetico in una miriade di problematiche ematologiche. Le informazioni generate contribuiranno a iniziative per lo sviluppo di farmaci, indicando geni specifici e vie molecolari che potrebbero essere considerati bersaglio per trattare tali malattie.
Parole chiave
Cellule ematopoietiche, epigenoma, leucemia, BLUEPRINT, diabete