Schemat epigenetyczny komórek krwiotwórczych
Modyfikacje epigenetyczne, takie jak metylacja DNA i modyfikacje histonów, stanowią kluczowy czynnik regulacji ekspresji genów i niekodujących RNA. Krwiotwórcze komórki macierzyste i prekursorowe (HSPC) wykazują wyjątkową zdolność do samoodnawiania oraz różnicowania, generując rozmaite linie komórek w układzie krwionośnym i odpornościowym. Nietypowe zahamowanie tych procesów w poszczególnych stadiach rozwoju jest oznaką transformacji nowotworowej, która może skutkować powstaniem różnego rodzaju nowotworów hematologicznych, takich jak nowotwory złośliwe w obrębie komórek B, ostra białaczka limfoblastyczna z linii T (T-ALL) czy białaczka szpikowa. Cechują się one niejednorodnością biologiczną lub brakiem stratyfikacji w celach leczniczych, podkreślając tym samym konieczność opracowania nowych, właściwych dla danego stadium biomarkerów stosowanych w celu diagnostyki i ustalania rokowań. Celem finansowanego ze środków UE projektu BLUEPRINT (A blueprint of haematopoietic epigenomes) było poszerzenie naszej wiedzy na temat sposobów aktywacji i represji genów zarówno w zdrowych, jak i dotkniętych chorobą komórkach ludzkich. W jego realizację zaangażowało się 42 uczestników ze środowiska akademickiego i branży przemysłowej, którzy wykorzystali najnowocześniejsze technologie, aby poddać analizie poszczególne rodzaje komórek krwiotwórczych. W ramach projektu BLUEPRINT odtworzono i zbadano mechanizmy epigenetyczne leżące u podstaw procesu powstawania wszystkich rodzajów komórek krwi od HSPC, przez komórki prekursorowe, aż po komórki dojrzałe. Co ciekawe, naukowcy zaobserwowali, że proces programowania epigenetycznego podczas różnicowania komórek na etapie przekształcania się monocytów w makrofagi zapisywany jest w pamięci epigenetycznej. Aby lepiej zrozumieć biologiczną i kliniczną heterogeniczność nowotworów limfoidalnych, takich jak białaczka komórek prekursorowych B, ostra białaczka limfoblastyczna z linii T (T-ALL) oraz przewlekła białaczka limfocytowa (CLL), badacze rozszyfrowali ich epigenom. Odkryli, że w przeciwieństwie do zdrowych komórek B, nowotworowe komórki B cechowały się demetylacją heterochromatyny oraz nasileniem procesu metylacji w obszarach represjonowanych przez białka Polycomb. Pozyskano również pełne epigenomy różnych podtypów białaczki, co pozwoliło wskazać ich szczególne cechy epigenetyczne. Wiele wysiłku włożono w zrozumienie predyspozycji do wystąpienia chorób autoimmunologicznych, takich jak cukrzyca i nieswoiste zapalenia jelit, wywoływanych przez współoddziaływanie czynników genetycznych i środowiskowych. Naukowcy biorący udział w projekcie BLUEPRINT zaobserwowali, że warianty genetyczne zależne były od określonych zmian na poziomie molekularnym oraz modyfikacji ekspresji genów. Działania podjęte w ramach projektu BLUEPRINT pozwoliły na stworzenie mapy genetycznej obejmującej szereg zróżnicowanych warunków hematologicznych. Pozyskane w ten sposób informacje będą stanowić niezastąpione wsparcie w procesie opracowywania leków, wskazując te geny i szlaki molekularne, które warto wziąć pod uwagę w celu skutecznego leczenia wspomnianych chorób.
Słowa kluczowe
Komórki krwiotwórcze, epigenom, białaczka, BLUEPRINT, cukrzyca
