Plan épigénétique des cellules hématopoïétiques
Des modifications épigénétiques comme la méthylation de l'ADN et les modifications de l'histone sont essentielles pour la régulation de l'expression des gènes et des ARN non codants. Les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPH) possèdent la capacité unique d'auto-renouvèlement et de différenciation, donnant lieu à toutes les lignées dans le sang et le système immunitaire. Un arrêt anormal à certains stades de développement est un signe de transformation néoplastique qui peut donner lieu à divers cancers hématologiques telles que des cellules B malignes, la leucémie lymphoblastique aiguë (T-ALL) ou la leucémie myéloïde. Ceux-ci sont caractérisés par une hétérogénéité biologique ou un manque de stratification thérapeutique, ce qui met l'accent sur le besoin de nouveaux biomarqueurs spécifiques au stade pour le diagnostic ou la prévision des résultats. Le projet BLUEPRINT (A blueprint of haematopoietic epigenomes), financé par l'UE, visait à améliorer notre compréhension de la manière dont les gènes sont activés ou réprimés dans des cellules humaines saines et malades. Il a réuni 42 participants académiques et industriels qui ont utilisé des technologies de pointe pour analyser les différents types de cellules hématopoïétiques. BLUEPRINT a généré avec succès et exploré les mécanismes épigénétiques qui sous-tendent à la formation de tous les types de cellules sanguines des types de cellule HSPC, progénitrices aux cellules mures. Fait intéressant, ils ont observé que le processus de la programmation épigénétique pendant la différenciation de monocytes à macrophage a été marqué par la mémoire épigénétique. Pour mieux comprendre l'hétérogénéité clinique et biologique des tumeurs lymphoïdes comme les précurseurs B- (PreB-), T-ALL et la leucémie lymphocytaire chronique (CLL), les chercheurs ont caractérisé leur épigénome. Ils ont constaté que les cellules B néoplastiques, contrairement aux cellules B normales, présentaient une déméthylation de l'hétérochromatine et un gain de méthylation des zones polycombes réprimées. Les épigénomes complets ont aussi été obtenus pour différents sous-types de leucémie révélant des caractéristiques épigénétiques spécifiques. Des efforts considérables ont été consacrés à la compréhension de la prédisposition aux maladies auto-immunes comme le diabète et les maladies inflammatoires de l'intestin qui résultent d'une interaction de facteurs génétiques et environnementaux. BLUEPRINT a découvert que des variantes génétiques ont été attribuées à des variations moléculaires spécifiques et à des modifications d'expression génique. Collectivement, les efforts de BLUEPRINT ont correctement cartographié le paysage épigénétique dans une multitude de conditions hématologiques. Les informations produites alimenteront les efforts de développement de médicaments en indiquant les gènes spécifiques et les voies moléculaires qui pourraient être ciblées afin de traiter ces maladies.
Mots‑clés
Cellules hématopoïétiques, épigénome, leucémie, BLUEPRINT, diabète