Neue Behandlungsmethoden für Schizophrenie mit Hilfe von Gehirn-Organoiden
Bei psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie wird die Diagnose anhand psychiatrischer Symptome gestellt. Diese ergeben sich nicht aus einem Labortest an Röhrchen oder Geräten, sondern erfordern längere Gespräche mit dem Patienten oder der Patientin, bei denen sein oder ihr Verhalten eingeschätzt wird. Wenn sich das Patientenverhalten so stark verändert hat, dass es diagnostiziert werden kann, hat sich die Erkrankung bereits entwickelt und die Zellbiologie des Gehirns ist radikal umgestellt. Daher ist es nicht möglich, die Frühphasen dieser Erkrankung zu untersuchen.
Das Potenzial der Organoide
„An dieser Stelle helfen uns die Gehirn-Organoide als Modell der Frühentwicklung des menschlichen Gehirns“, so Joshua Bagley, Postdoktorand am österreichischen Institut für molekulare Biotechnologie und Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiat. Da eine bestimmte Neuronenart, der GABA-Subtyp der Interneuronen, stark an der Pathogenese von Schizophrenie beteiligt ist, konzentrierten sich die Forschungsarbeiten auf die Entwicklung inhibitorischer Neuronen und deren Zusammenhang mit Schizophrenie. „Zuerst haben wir ein Modell der Gehirn-Organoide erstellt, das inhibitorische Neuronen erzeugt. Die Interneuronen sind dabei fluoreszent markiert, damit sie im lebenden Gewebe sichtbar werden. Durch diese fluoreszenten Marker konnten wir das Zellverhalten untersuchen“, erklärt Bagley. „Dann haben wir Mutationen in die Gene eingebracht, die mit Schizophrenie assoziiert werden, und haben beobachtet wie dadurch das Verhalten der Interneuronen verändert wurde. So konnten wir unser abschließendes Ziel erreichen, nämlich zu klären, welche Rolle Krankheitsgene, die mit Schizophrenie in Zusammenhang stehen, bei der Entwicklung inhibitorischer Neuronen im Gehirn spielen.“ Aber wie wird ein Gehirn-Organoid erschaffen? „Man kann entweder Haut- oder Blutzellen nehmen und sie zu induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) umprogrammieren“, so Bagley. „Diese Zellen kann man dann zu allen Gewebearten des Körpers wachsen bzw. ausdifferenzieren lassen.“ Im Fall der zerebralen Organoide kultivierte das Forscherteam die iPS-Zellen zu Hirngewebe. Daraus entstand ein vielgestaltiges 3D-Gewebe aus organisierten Zellschichten wie es auch in der Frühphase der Hirnentwicklung bei Föten vorkommt.
Die größte Herausforderung gemeistert
Das Projekt Schizophrenia Organoids stand vor einer zentralen Herausforderung. Um die pathologischen Schädigungen im Gehirn von Schizophreniepatienten zu zeigen, wollte Bagley mit seinem Team ein PV-GFP-Reporter-Gen erzeugen. Parvalbumin (PV) ist ein Marker für eine äußerst spezifische Untergruppe von inhibitorischen Neuronen, die genau solche Schädigungen anzeigen. „Doch die Expression von PV ist dann am stärksten, wenn die Neurone schon älter oder reifer sind. Darum ist es schwer, PV-Neurone in unreifem Hirngewebe wie solchen Gehirn-Organoiden zu zeigen.“ Darum entschieden sie sich für eine andere Strategie und arbeiteten mit einen Reporter speziell für inhibitorische Neuronen: DLXi56-GFP. Das hatte den Vorteil, dass das Team eine Neuronenpopulation über die gesamten Organoide analysieren konnte und dass zusätzlich die Variabilität in der Ergebnisausgabe des erzeugten Assays gesenkt wurde.
Blick in die Zukunft
Noch sind Arbeiten an Gehirn-Organoiden ein junger Forschungsbereich, doch Bagley ist entschlossen, dieses Feld weiter voranzubringen. „2020 wage ich den Sprung von der Wissenschaft in die Industrie und wechsle zu einem spannenden neuen Start-up in Wien, a:head Bio, das Gehirn-Organoide für die Entwicklung neuartiger Therapeutika für Hirnerkrankungen nutzen will“, so Bagley abschließend.
Schlüsselbegriffe
Schizophrenia Organoids, Gehirn-Organoide, Schizophrenie, Interneuron, iPS-Zellen, inhibitorische Neuronen, Gene