Comment les organoïdes cérébraux pourraient-ils donner naissance à de nouveaux traitements innovants contre la schizophrénie
Dans le cas d’une maladie psychiatrique comme la schizophrénie, le patient est diagnostiqué sur la base de symptômes psychiatriques. Ceux-ci ne peuvent pas être identifiés par un test de laboratoire effectué dans un tube à essai ou une machine, mais nécessitent passer du temps à parler avec le patient et à évaluer ses réactions. Au moment où le comportement du patient a suffisamment changé pour permettre le diagnostic, la maladie s’est développée, entraînant une altération radicale de la biologie cellulaire du cerveau. En conséquence, il n’est pas possible d’étudier les premiers stades de la maladie.
La promesse des organoïdes
«C’est là que les organoïdes cérébraux deviennent utiles, en tant que modèle de développement précoce du cerveau humain», explique Joshua Bagley, chercheur postdoctoral à l’Institut de biotechnologie moléculaire en Autriche et titulaire d’une bourse Marie Skłodowska-Curie. En tant que type particulier de neurone, le sous-type d’interneurone GABAergique est fortement impliqué dans la pathogenèse de la schizophrénie, l’objectif était d’étudier comment le développement de neurones inhibiteurs pourrait être lié à la schizophrénie. «Nous avons d’abord développé un modèle organoïde cérébral qui produisait des neurones inhibiteurs; les interneurones sont marqués par fluorescence afin de pouvoir les visualiser dans les tissus vivants. Cette étiquette fluorescente nous a permis d’étudier le comportement cellulaire», explique M. Bagley. «Enfin, nous avons introduit des mutations dans les gènes associés à la schizophrénie et évalué comment le comportement des interneurones était modifié. Cela nous a permis d’atteindre notre objectif final qui était de comprendre le rôle des gènes pathogènes associées à la schizophrénie dans le développement des neurones inhibiteurs du cerveau.» Mais comment créer effectivement un organoïde cérébral? «La peau ou les cellules sanguines peuvent être collectées et reprogrammées en cellules souches pluripotentes induites (CSPI)», explique M. Bagley. «Ensuite, ces cellules peuvent être cultivées, ou différenciées, dans l’ensemble des différents tissus du corps.» Dans le cas des organoïdes cérébraux, les chercheurs ont utilisé des CSPI pour développer le tissu cérébral. Le résultat final est un tissu 3D diversifié composé de couches organisées de cellules, comme observé aux premières étapes du développement du cerveau fœtal.
Relever un défi majeur
Le projet Schizophrenia Organoids est alors tombé sur un défi majeur. Pour mettre en évidence les défauts pathologiques dans le cerveau des patients schizophrènes, M. Bagley et son équipe ont décidé de créer un rapporteur PV-GFP, la parvalbumine (PV) étant un marqueur d’un sous-ensemble très spécifique de neurones inhibiteurs qui mettent en évidence de tels défauts. «Mais l’expression de la PV est plus forte lorsque les neurones sont plus âgés ou plus matures, ce qui rend difficile de montrer les neurones à PV dans les tissus cérébraux immatures, y compris les organoïdes cérébraux.» Pour surmonter cela, ils se sont concentrés sur l’utilisation d’un rapporteur spécifique aux neurones inhibiteurs appelé DLXi56-GFP. Cela a eu l’avantage de permettre à l’équipe d’analyser une population neuronale spécifique à travers leurs organoïdes, avec l’avantage supplémentaire d’une diminution de la variabilité dans la lecture finale du test produit.
Regarder vers l’avenir
La recherche axée sur les organoïdes cérébraux en est encore à ses débuts, mais M. Bagley est déterminé à participer aux avancées à venir dans ce domaine. «Je passerai du milieu universitaire à l’industrie en 2020 en rejoignant une nouvelle start-up passionnante à Vienne, a:head Bio, qui se concentrera sur l’exploitation des organoïdes cérébraux pour développer de nouvelles thérapies destinées aux troubles cérébraux», conclut M. Bagley.
Mots‑clés
Schizophrenia Organoids, organoïdes cérébraux, schizophrénie, interneurone, CSPI, neurones inhibiteurs, gènes
