Nuevos fármacos contra las tripanosomiasis
Los protozoos de los géneros Leishmania y Trypanosoma son responsables, respectivamente, de la leishmaniasis o leishmaniosis y de la tripanosomiasis tanto africana (o enfermedad del sueño) como americana, también denominada enfermedad de Chagas. La leishmaniasis provoca por sí sola más de dos millones de casos clínicos al año, mientras que casi dieciocho millones de personas están infectadas con Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas). En general, estas enfermedades infecciosas han sido relativamente descuidadas por la investigación pese a las elevadas morbilidad y mortalidad que provocan en las regiones endémicas, principalmente localizadas en zonas tropicales y subtropicales. En este contexto, se requieren nuevas herramientas y dianas farmacológicas para combatir estos protozoos patógenos. Los antimetabolitos contra la purina y la pirimidina (componentes de las bases nucleotídicas de la doble hélice de ADN) se han utilizado con gran éxito en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, entre otras el cáncer y el SIDA. Los socios del proyecto «Nucleobase derivatives as drugs against trypanosomal diseases» (TRYPOBASE) estudiaron el potencial antiparasitario de novedosos derivados de bases nucleotídicas. Los detalles sobre el proyecto están disponibles en línea en el sitio web del mismo: http://www.ipb.csic.es/trypobase/index.html Uno de los objetivos de los miembros del consorcio era el cribado in vitro e in vivo de compuestos similares a fármacos, así como la síntesis de compuestos novedosos. Para ello los investigadores analizaron una biblioteca de casi siete mil nucleósidos y derivados de bases nucleotídicas y seleccionaron varios compuestos que demostraron ser particularmente activos frente al T. cruzi. Otra estrategia alternativa estudiada por el consorcio TRYPOBASE se centró en la desoxiuridina trifosfato nucleótido hidrolasa (dUTPasa), una enzima implicada en el metabolismo de los nucleótidos. Usando tecnología de ARN interferente, los investigadores demostraron la importancia de la dUTPasa para el crecimiento y la proliferación de los parásitos. En los protozoos con niveles bajos de esta enzima, el núcleo o bien faltaba o estaba sobredimensionado, y además presentaban defectos en la progresión del ciclo celular. Para preparar inhibidores de la enzima dUTPasa, los científicos utilizaron una colección de productos químicos de más de 62 000 compuestos. El análisis tridimensional (3D) de la enzima con vistas a la identificación de dianas potenciales puso de manifiesto la existencia de un sitio activo polar que hará necesaria una importante optimización estructural de los compuestos seleccionados. Si bien el antimetabolito nucleotídico desarrollado por los socios de TRYPOBASE presenta un mayor potencial antiparasitario, estos esperan que la información generada sobre la enzima dUTPasa en particular oriente la investigación futura. Una vez optimizados, la aprobación de estos compuestos podría avanzar rápidamente hacia el desarrollo de candidatos a dianas terapéuticas clínicas.
