Nowoczesne leki przeciw chorobom trypanosomalnym
Pierwotniaki z rodzaju Leiszmania i Trypanosoma odpowiadają odpowiednio za leiszmaniozę, trypanosomatozę afrykańską i chorobę Chagasa. Sama leiszmanioza prowadzi do ponad 2 mln przypadków klinicznych rocznie, podczas gdy choroba Chagasa (wywołana Trypanosoma cruzi) dotyka blisko 18 mln osób. Łącznie choroby te są względnie zaniedbywane w badaniach, jednak są przyczyną znacznej chorobliwości i śmiertelności w regionach endemicznych, występujących głównie w regionach tropikalnych i subtropikalnych. W rezultacie niezbędne są nowe narzędzia i cele dla leków do zwalczania pierwotniaków patogenetycznych. Antymetabolity przeciw purynie i pirymidynie (składniki zasad azotowych nukleotydów helisy DNA) są stosowane z wielkim powodzeniem w leczeniu wielu chorób, łącznie z nowotworowymi i AIDS. W ramach finansowanego przez UE projektu TRYPOBASE ("Nucleobase derivatives as drugs against trypanosomal diseases") zbadano potencjał przeciwpasożytniczy nowych pochodnych zasad azotowych nukleotydów. Szczegóły dotyczące projektu TRYPOBASE można uzyskać pod adresem http://www.ipb.csic.es/trypobase/index.html. Wśród założeń projektu było prowadzenie badań przesiewowych związków lekopodobnych in vitro i in vivo, a także syntetyzowanie nowych związków. W tym celu przebadano bibliotekę blisko 7 tys. nukleozydów i pochodnych zasad azotowych nukleotydów, a kilka związków wykazało działanie przeciwpasożytnicze zwłaszcza przeciw T. cruzi. Konsorcjum TRYPOBASE zbadało alternatywną strategię; to pociągnęło za sobą celowanie w enzym nukleotydohydrolazy trifosforanu deoksyurydyny (dUTPaza) związany z metabolizmem nukleotydu. Wykorzystując interferencję RNA, konsorcjum ujawniło znaczenie dUTPazy dla wzrostu i proliferacji pasożyta. Pasożyty o obniżonych poziomach enzymu przejawiały albo brak jądra, albo jego przerost i charakteryzowały się wadami w progresji cyklu komórkowego. Aby przygotować inhibitory dla enzymu dUTPazy, naukowcy przeprowadzili badanie przesiewowe biblioteki chemicznej ponad 62 tys. związków. Analiza trójwymiarowa (3D) enzymu na rzecz identyfikacji potencjalnych celów ujawniła odmienną aktywną stronę wymagającą znacznej dalszej strukturalnej optymalizacji wybranych związków. Chociaż prace nad antymetabolitem nukleotydowym zespołu TRYPOBASE ujawniły wyższy potencjał przeciwpasożytniczy, uzyskane informacje, zwłaszcza na temat enzymu dUTPazy, mogą doprowadzić przyszłe badania do celu. W następstwie optymalizacji, zidentyfikowane związki mogą potencjalnie przyspieszyć drogę ku selekcji kandydatów do badań klinicznych.
