Neue Medikamente gegen Trypanosomeninfektionen
Protozoen der Gattungen Leishmania und Trypanosoma sind die Auslöser von Leishmaniase, der afrikanischen Trypanosomiase bzw. Chagas-Krankheit. Leishmaniase allein ist für mehr als 2 Mio. klinische Fälle jährlich verantwortlich, während sich fast 18 Mio. Menschen jedes Jahr mit Trypanosoma cruzi (Chagas-Krankheit) infizieren. Insgesamt wurde diesen Erkrankungen noch zu wenig Beachtung in der Forschung gezollt, trotz hoher Morbidität und Mortalität in endemischen Gebieten tropischer und subtropischer Regionen. So wird intensiv an neuen Methoden und therapeutischen Zielstrukturen geforscht, um den Kampf gegen die pathogenen Protozoen aufzunehmen. Antimetaboliten gegen Purin und Pyrimidin (Bestandteile von Nukleobasen der DNA-Helix) wurden erfolgreich zur Behandlung einer ganzen Reihe von Krankheiten wie Krebs und AIDS eingesetzt. Das EU-finanzierte Forschungsprojekt TRYPOBASE (Nucleobase derivatives as drugs against trypanosomal diseases) befasste sich mit der Entwicklung neuer parasitenhemmender Nukleobasenderivate. Genauere Informationen darüber sind auf der Webseite des Projekts unter http://www.ipb.csic.es/trypobase/index.html abrufbar. Zu den Aufgaben des Projekts zählte das Screening wirkstoffähnlicher Substanzen in vitro und in vivo sowie die Synthese neuer Wirkstoffe. Hierfür wurden Bibliotheken mit fast 7.000 Nukleosid- und Nukleobasenderivaten durchsucht. Dabei wurde bei verschiedenen Substanzen eine antiparasitäre Wirkung vor allem gegen T. cruzi beobachtet. Eine alternative Strategie des TRYPOBASE-Konsortiums war die Verhinderung der Expression des dUTPase-Enzyms (Deoxyuridin-Triphosphat-Nucleotidohydrolase), das für den Nukleotid-Metabolismus von Bedeutung ist. Mittels RNA-Interferenzanalyse wurde die Rolle der dUTPase für Wachstum und Vermehrung des Parasiten enthüllt. Bei Parasiten mit niedriger Enzymkonzentration fehlte der Zellkern oder war vergrößert, mitunter war auch der Zellzyklus gestört. In einer chemischen Bibliothek mit mehr als 62.000 Substanzen wurde nach Inhibitoren für das dUTPase-Enzym gesucht. Um potenzielle Zielstrukturen zu finden, ergab eine 3D-Analyse des Enzyms eine polare aktive Stelle, die für die ausgewählten Substanzen noch strukturell optimiert werden muss. Während die Forschungsarbeit von TRYPOBASE die parasitenhemmende Wirkung von Nukleotid-Antimetaboliten demonstrierte, bilden insbesondere die Erkenntnisse zum dUTPase-Enzym die Basis für die weitere Erforschung dieser Zielstruktur. Nach der Optimierung sollen die identifizierten Substanzen möglichst schnell für den klinischen Einsatz weiterentwickelt werden.
