Nuovi farmaci contro le tripanosomiasi
I protozoi dei generi Leishmania e Trypanosoma sono responsabili rispettivamente della leishmaniosi e della tripanosomiasi africana e americana (morbo di Chagas). La sola leishmaniosi genera oltre 2 milioni di casi clinici all'anno, mentre quasi 18 milioni di persone sono infettate da Trypanosoma cruzi (morbo di Chagas). In generale queste malattie infettive sono state relativamente trascurate dalla ricerca, ma sono la causa di gravi morbilità e mortalità nelle regioni endemiche, che si trovano prevalentemente nelle aree tropicali e subtropicali. Sono quindi necessari nuovi strumenti e nuovi bersagli farmacologici per combattere i protozoi patogenici. Gli antimetaboliti che agiscono nei confronti delle purine e delle pirimidine (componenti delle basi azotate dell'elica del DNA) sono stati impiegati con grande successo nel trattamento di un'ampia gamma di malattie, inclusi cancro e AIDS. Il progetto TRYPOBASE ("Nucleobase derivatives as drugs against trypanosomal diseases"), finanziato dall'UE, ha esplorato il potenziale antiparassitario di nuovi derivati delle basi azotate. I dettagli sul progetto TRYPOBASE sono disponibili online su http://www.ipb.csic.es/trypobase/index.html Tra gli obiettivi del progetto vi era lo screening in vitro e in vivo di composti farmacologici, oltre alla sintesi di nuovi composti. A tal fine è stata monitorata una libreria di quasi 7 000 derivati di nucleosidi e nucleobasi, e diversi composti hanno dimostrato attività antiparassitaria, specialmente conto il T. cruzi. Una strategia alternativa è stata esplorata dal consorzio TRYPOBASE: prevedeva il bersagliamento dell'enzima dUTPasi (deoxyuridine triphosphate nucleotidohydrolase) implicato nel metabolismo dei nucleotidi. Utilizzando l'interferenza dell'RNA il consorzio ha svelato l'importanza della dUTPasi per la crescita e la proliferazione dei parassiti. I parassiti con livelli di enzima ridotti presentavano assenza del nucleo o nucleo ingrossato, oltre a difetti nella progressione del ciclo cellulare. Per preparare gli inibitori per l'enzima dUTPasi gli scienziati hanno monitorato una libreria chimica di oltre 62 000 composti. L'analisi tridimensionale (3D) dell'enzima per l'identificazione di potenziali bersagli ha rivelato un sito attivo di natura polare che richiede un'ulteriore importante ottimizzazione strutturale dei composti selezionati. Sebbene l'attività sugli antimetaboliti nucleotidici del progetto TRYPOBASE abbia mostrato un più elevato potenziale antiparassitario, ci si aspetta che le informazioni generate in particolare sull'enzima dUTPasi conducano la ricerca futura su questo target. Dopo l'ottimizzazione I composti identificati hanno il potenziale di promuovere rapidamente grandi progressi sulla strada verso I candidati clinici.
