Diagnosi di precisione e trattamento di tumori difficili da curare
La genotipizzazione del cancro ha correlato le risposte a farmaci antitumorali mirati a mutazioni in geni specifici. Molte di queste mutazioni si verificano in elementi segnalatori, noti come chinasi. I sottotipi di carcinoma lobulare invasivo (CLI) o cancro al seno triplo negativo (TN) difficili da curare, che rappresentano il 25 % di tutte le forme di cancro al seno, attualmente non dispongono di terapie mirate, pertanto le prognosi per le pazienti sono infauste. Il progetto RATHER (Rational Therapy for Breast Cancer: Individualized Treatment for Difficult-to-Treat Breast Cancer Subtypes) finanziato dall’UE ha sviluppato parametri di biomarcatori specifici per predire con precisione l’esito in pazienti affette da CLI (con il MammaPrint test) o la risposta alla terapia in pazienti affette da cancro al seno TN (con il test BRCAness), e ha inoltre scoperto nuove cure per entrambi i sottotipi di cancro al seno. I risultati di RATHER hanno potenziale clinico immediato per ampliare la portata di MammaPrint (un test diagnostico già approvato) nel sottogruppo di tipi di cancro al seno CLI. Il progetto ha inoltre contribuito a diverse sperimentazioni cliniche, e la ricerca ha condotto a nuovi approcci diagnostici e terapeutici, aprendo la strada a progressi nella gestione del cancro al seno. La personalizzazione della medicina Molti tipi di cancro alterano proteine cellulari essenziali, note col nome di chinasi. Oltre ad avere un ruolo chiave nei pathway fisiologici, quando si tratta di cancro, le chinasi agiscono anche come interruttori molecolari per monitorarne la crescita e la diffusione. RATHER ha approfondito lo studio dei geni che producono le proteine chinasi per determinare se la formazione e la diffusione del cancro possano essere spiegate da cambiamenti specifici al codice genetico o altre alterazioni nelle cellule tumorali di una paziente. RATHER ha esplorato la velocità di attivazione di tutte le chinasi (il «chinoma») nel tumori al seno TN privi di recettori per estrogeni, progesterone e HER2 (il 15 % dei casi di cancro al seno) e CLI del seno (il 10 % dei tumori al seno); più in particolare, 518 geni di chinasi sono stati sequenziati per identificare mutazioni associate all’uno o all’altro tipo di cancro al seno. Oltre al sequenziamento del DNA, le alterazioni delle chinasi sono state anche valutate al livello di mRNA e proteine, oltre che per la presenza di variazione del numero di copie. Le alterazioni sono state esaminate utilizzando sistemi basati su computer e modelli preclinici di laboratorio. «Il nostro studio ha individuato differenze tra i vari sottotipi di cancro al seno e si basa sul fatto che alcune di queste alterazioni si riveleranno responsabili dello sviluppo della malattia, non solo di effetti casuali», spiega il prof. William Gallagher, coordinatore del progetto. Ove disponibile, sono stati selezionati inibitori di piccole molecole in base alle capacità di limitare la crescita di cellule che esprimono alterazioni delle chinasi specifiche per sottotipo. Il consorzio RATHER ha assunto un ruolo predominante nella sperimentazione clinica multicentrica di fase Ib/II di un nuovo farmaco inibitore di chinasi denominato «taselisib». La sperimentazione iniziale di fase Ib ha dimostrato con successo che l’associazione tra la tradizionale terapia endocrina (il farmaco tamoxifen) e questo nuovo inibitore delle chinasi è stata ben tollerata dalle pazienti. Come spiega il prof. Gallagher, «Scoprendo le alterazioni a chinasi specifiche e la funzione della proteina mutata e quindi tracciandole al sottotipo di cancro al seno specifico della paziente, abbiamo scoperto vari nuovi modi di prevedere con precisione l’esito per le pazienti e potenzialmente anche curare in maniera più efficace le pazienti affette da questo sottotipo di cancro». RATHER contribuisce direttamente ad applicazioni che non solo miglioreranno la diagnostica, ma anche le opzioni terapeutiche per il cancro al seno, una delle prime cause di morte associata al cancro nelle donne. Il progetto RATHER si allinea con studi più ampi finalizzati a trattamenti più personalizzati del cancro. La sperimentazione clinica di fase II sul nuovo inibitore delle chinasi è attualmente in fase di sviluppo assieme ad altre sperimentazioni complementari.
Parole chiave
RATHER, cancro al seno, mutazione, proteina, chinasi, carcinoma lobulare invasivo, biomarcatore, diagnostica, molecolare, gene, sequenziamento