Desentrañar la fisiopatología de la enfermedad de Addison
La AAD es un trastorno autoinmune raro que resulta de la destrucción de las células productoras de hormonas de la corteza suprarrenal. La terapia de reemplazo con glucocorticoides y mineralocorticoides permite a los pacientes con AAD llevar vidas casi normales aunque sujetas a complicaciones. Por lo tanto, apremia la necesidad de descubrir mejores terapias tanto de reemplazo con esteroides como de seguimiento a nivel celular. La AAD sigue siendo una patología autoinmune cuya comprensión global escapa a los científicos. Los miembros del consorcio «Pathophysiology and natural course of autoimmune adrenal failure in Europe» (EURADRENAL) se propusieron realizar un estudio multidisciplinario sobre la AAD para obtener información sobre la patogénesis, la inmunología y la genética de dicha enfermedad. Basándose en una red europea de registros de pacientes y de biobancos, los investigadores reclutaron a más de 2 800 pacientes para un estudio de cohortes destinado a dilucidar los aspectos genéticos y clínicos de la AAD. Los datos obtenidos en hospitales y proveedores de seguros sanitarios de toda Europa les permitieron averiguar que la incidencia de la enfermedad es mayor en las mujeres. Además descubrieron que seis de cada diez afectados por la AAD padecían asimismo otras morbilidades autoinmunes tales como una disminución de la capacidad de trabajo o una mayor propensión a las fracturas óseas. Por otra parte, un 7 % de las mujeres con AAD presentaban fallo ovárico prematuro (FOP) y su tasa de natalidad era más baja. Dado que determinadas razas de perros tienen una alta incidencia de AAD, los investigadores escogieron este modelo animal para la identificación de genes asociados a la AAD, que después se podrían estudiar en seres humanos. Mediante estudios de asociación de genoma completo, los investigadores identificaron una región en el cromosoma canino 17 que mostraba una mayor susceptibilidad a la AAD. En los pacientes, los investigadores pudieron demostrar la asociación de la AAD con los alelos CD28 y CTLA4, así como con otros candidatos a genes de susceptibilidad que incluyen NALP1, CIITA/CLEC16A PD-LI, CD226 y GATA3. Para probar los tratamientos inmunomoduladores de la AAD, el consorcio estableció un modelo de ratón de la enfermedad basado en la inmunización con la enzima 21-hidroxilasa (21OH), un autoantígeno común de la AAD), con la deleción dianizada del gen que la codifica. El análisis inmunológico de los pacientes con AAD les permitió descubrir la presencia, en la sangre periférica, de linfocitos T con reactividad frente a la 21OH; también encontraron epítopos restringidos del antígeno leucocitario humano (HLA) bien diferenciados. Gracias a un cuestionario multilingüe, los miembros del consorcio pudieron estudiar el curso natural de la AAD y obtener información sobre la CDV de los pacientes con AAD. Esta información combinada con los estudios de asociación genética y una bomba de liberación de hidrocortisona diseñada en el marco del proyecto, ha permitido a los socios de EURADRENAL facilitar opciones terapéuticas alternativas para la AAD.
