Les mécanismes physiopathologiques de la maladie d'Addison
La maladie d''Addison ou syndrome d''insuffisance surrénalienne primitive est un dysfonctionnement auto-immunitaire généré par la destruction des cellules productrices d''hormones du cortex surrénal. Les traitements de substitution par glucocorticoïdes (cortisol) et minéralocorticoïdes (aldostérone) permettent aux patients de vivre une vie presque normale accompagnée toutefois de complications. C''est pourquoi, de nouvelles thérapies stéroïdiennes de substitution et un meilleur suivi au niveau cellulaire sont nécessaires de toute urgence. Aujourd''hui, les chercheurs manquent de connaissances approfondies sur la pathogénèse de la maladie d''Addison. L''objectif principal du projet EURADRENAL («Pathophysiology and natural course of autoimmune adrenal failure in Europe»), financé par l''UE, consistait à réaliser une étude multidisciplinaire de la maladie afin d''obtenir des informations sur sa pathogenèse, son immunologie et sa génétique. En mettant en réseau les registres et bases de données des patients, les investigateurs d''EURADRENAL ont réussi à recruter plus de 2800 patients pour l''étude des aspects génétiques et cliniques de la maladie d''Addison. Les données des hôpitaux et des prestataires d''assurance santé en Europe ont permis de révéler une incidence plus élevée de la maladie chez la femme. Environ 60% des patients ADD souffraient par ailleurs d''autres pathologies auto-immunes induisant une réduction de la capacité de travail ou une plus grande propension aux fractures. De plus, les chercheurs ont observé pour 7% des patientes AAD une carence ovarienne précoce et un faible taux de natalité. Certaines races de chien présentent une forte incidence de la maladie. Ces chiens ont donc été utilisés comme animaux modèles afin d''identifier des gènes associés à la maladie d''Addison et les étudier par la suite chez l''homme. L''analyse pangénomique a permis d''identifier une région sur le chromosome 17 du chien montrant une plus forte sensibilité à la maladie. Les chercheurs ont identifié plusieurs gènes dont les allèles CD28 et CTLA4 qui montraient une certaine association avec la maladie, d''autres candidats, les gènes NALP1, CIITA/ CLEC16A PD-LI, CD226 et GATA3 ont également été relevés. Pour pouvoir tester les thérapies immuno-modulatrices pour la maladie, les partenaires du consortium ont réussi à établir une souris modèle, soit par immunisation d''une enzyme, la 21-hydroxylase (un antigène commun de l''AAD), soit par délétion ciblée de l''enzyme des cellules épithéliales thymiques de la souris. L''analyse immunologique des patients AAD a montré la présence de lymphocytes T dirigés contre l''hydroxylase 21 dans le sang périphérique présentant des épitopes restreints d''HLA (pour human leukocyte antigen). Par un questionnaire multilingue, le consortium a également cherché à étudier l''évolution naturelle de l''AAD et obtenir des informations sur la qualité de vie des patients. Le consortium EURADRENAL, par ses études d''association pangénomiques et sa nouvelle pompe de libération de l''hydrocortisone, offre ainsi de nouvelles alternatives thérapeutiques aux patients souffrant de la maladie d''Addison.
