Nuevos vehículos para una administración farmacológica eficaz
El reciente descubrimiento del silenciamiento genético por el ARN de interferencia o silenciamiento (siARN) ha favorecido el desarrollo de una nueva clase de terapias basadas en oligonucleótidos. Estos elementos genéticos inactivan genes de forma específica y se están investigando para tratar el cáncer, la diabetes, infecciones víricas y la inflamación.Sin embargo, este novedoso desarrollo de fármacos se ha visto obstaculizado por la administración sistémica. Los oligonucleótidos siARN presentan un deficiente perfil farmacológico in vivo. Los intentos de emplear liposomas convencionales para la administración sistémica han tenido como resultado una estimulación inmunitaria no específica, problemas de toxicidad y una distribución limitada. Para responder a la urgente necesidad de encontrar un sistema de administración efectivo, se puso en marcha el proyecto financiado por la Unión Europea «Targeted amphoteric carriers in immunotherapy» (TACIT), que aunó los esfuerzos de dos importantes instituciones académicas europeas y dos empresas líderes en tecnología de liberación de oligonucleótidos. El objetivo de los socios del consorcio fue desarrollar nuevos vectores portadores de genes terapéuticos, aplicables clínicamente, para la administración en el sistema inmunitario y probarlos en modelos experimentales de enfermedades inflamatorias. Los investigadores del proyecto TACIT diseñaron y sintetizaron nuevos lípidos con variaciones racionales de la composición química de la cabeza polar de los lípidos y del ancla lipídica. Usando los nuevos lípidos y una metodología que permite predecir la estabilidad y la eficacia de los liposomas, los investigadores desarrollaron liposomas portadores anfotéricos para la administración sistémica de oligonucleótidos. Los investigadores probaron in vitro la capacidad de los liposomas portadores para administrar los siARN y, seguidamente, identificaron las formulaciones efectivas. Posteriormente, los nuevos liposomas portadores se probaron in vivo para determinar por un lado su tropismo, es decir, su atracción, frente a poblaciones específicas de células inmunitarias como macrófagos y células dendríticas y, por otro lado, su potencia para disminuir la expresión del objetivo y su seguridad. Los socios del consorcio TACIT desarrollaron diversas formulaciones para la administración directa de los siARN a los pulmones por vía tópica. También se evaluaron nuevos péptidos portadores para la administración in vivo de las moléculas de siARN. Estos portadores administraron de forma eficaz la carga de siARN en macrófagos, tanto en cultivo celular como in vivo en el modelo de asma alérgico en ratones. Los investigadores emplearon sus conocimientos con el objetivo de dirigir específicamente la administración hacia la ruta de señalización clave en la activación de los macrófagos (la ruta Akt quinasa), tanto en cultivos celulares de macrófagos como in vivo en un modelo de lesión pulmonar inducida por aspiración en ratones. En conjunto, los socios del proyecto TACIT lograron desarrollar nuevos lípidos y péptidos portadores, que pueden ser eficaces para la administración sistémica o tópica de los siARN en células inmunitarias y en tejidos inflamados. Es más, se espera que los resultados del proyecto TACIT tengan una gran repercusión en el desarrollo de terapias farmacológicas personalizadas.
