Neuartige Träger für eine effiziente Wirkstoffverabreichung
Die jüngste Entdeckung des Gen-Silencing durch RNA-Interferenz (siRNA) führte zur Entwicklung einer neuen Klasse von oligonucleotid-basierten Therapeutika. Diese genetischen Elemente deaktivieren gezielt Gene und werden zur Behandlung von Krebs, Diabetes, Virusinfektionen und Entzündungen erforscht. Ein Hindernis bei dieser neuartigen Medikamentenentwicklung war das Problem der systemischen Wirkstoffverabreichung. siRNA-Oligonukleotide leiden in vivo unter einem schlechten pharmakologischen Profil. Versuche, herkömmliche Liposome für die Verabreichung zu nutzen, führten zu unspezifischer Immunstimulation, Toxizitätsproblemen und eingeschränkter Verteilung. Das EU-finanzierte Projekt TACIT ("Targeted amphoteric carriers in immunotherapy") wurde von zwei akademischen und zwei industriellen Partnern eingerichtet, um das dringende Thema eines wirksamen Verabreichungssystems anzugehen. Das Ziel war die Entwicklung und das Testen neuer klinisch relevanter Träger für die Verabreichung an das Immunsystem bei Entzündungserkrankungen. Die Forscher von TACIT entwarfen und synthetisierten neue Lipide mit sinnvollen Variationen der Kopfgruppe und der Chemie des Lipidankers. Amphotere Liposomen-Träger für die systemische Verabreichung von Oligonukleotiden wurden unter Verwendung der neuen Lipide und einer Methode zur Vorhersage von Stabilität und Wirksamkeit von Liposomen entwickelt. Die Liposomen wurden für die siRNA-Verabreichung in vitro getestet und wirksame Formulierungen wurden identifiziert. Neue liposomale Träger wurden weiter in vivo auf ihren Tropismus (Anziehung) für spezifische Immunzellpopulationen wie Makrophagen und dendritische Zellen sowie hinsichtlich Target-Knock-down und Sicherheit getestet. Für die topische Verabreichung von siRNA direkt in die Lunge entwickelten die Wissenschaftler mehrere Formulierungen. Darüber hinaus untersuchte TACIT neue Peptid-Träger für die in-vivo-Verabreichung von siRNA-Molekülen. Diese Träger lieferten siRNA effizient an Makrophagen in Zellkulturen und in vivo bei einem Mausmodell mit allergischem Asthma. Die Forscher nutzten ihr Know-how, um auf einen zentralen Signalweg bei der Makrophagen-Aktivierung (Akt-Kinase) in vitro und in vivo an Mäusen mit Lungenschädigung aufgrund von Aspiration zu zielen. Insgesamt wurden neue Träger auf Lipid-Basis und ohne Lipid entwickelt. Sie sollen die systemische oder topische Verabreichung von siRNA in Immunzellen und entzündeten Geweben ermöglichen. TACIT dürfte weit reichende Implikationen für die Entwicklung von personalisierten Therapeutika haben.
