De nouveaux transporteurs pour une administration plus efficace des médicaments
Ces éléments génétiques sont capables d'inactiver spécifiquement leurs gènes cibles et les chercheurs étudient des solutions pour les utiliser dans le traitement du cancer, du diabète, des infections virales ou certaines maladies inflammatoires. Le développement de ces nouveaux médicaments est freiné par les questions de transport systémique. Les oligonucléotides pARNi souffrent en effet d'un mauvais profil pharmacologique in vivo. Diverses tentatives utilisant des liposomes classiques pour les transporter ont entraîné des problèmes de stimulation immunitaire non spécifique, de toxicité et de distribution trop limitée. Le projet TACIT («Targeted amphoteric carriers in immunotherapy»), financé par l'UE, a rassemblé deux entreprises européennes et deux instituts universitaires afin de trouver une solution en imaginant un système efficace de diffusion de ces molécules. Les partenaires voulaient développer des transporteurs adéquats capables de transporter les pARNi vers le système immunitaire afin de tester leur efficacité dans plusieurs modèles inflammatoires. Ils ont conçu puis synthétisé de nouveaux lipides présentant des variations rationnelles au niveau de la tête moléculaire et un réarrangement de la chimie d'ancrage lipidique. Des transporteurs liposomiques amphotères capables de transporter les oligonucléotides de manière systémique ont été développés en utilisant ces nouveaux lipides ainsi qu'une méthodologie prédictive de leur stabilité et de leur efficacité. Les chercheurs ont testé in vitro le transport des pARNi par ces liposomes et identifié plusieurs formulations efficaces. Ils ont ensuite testé in vivo le tropisme (attraction) de ces transporteurs liposomiques pour certaines populations cellulaires spécifiques du système immunitaire comme les macrophages et les cellules dendritiques et vérifié leur efficacité d'inactivation et leur innocuité. Les chercheurs ont également développé plusieurs formulations destinées à obtenir une administration par voie topique (locale) des petits ARN interférents dans les poumons. Ils ont également évalué de nouveaux transporteurs peptidiques pour le transport in vivo des molécules de pARNi. Ces véhicules se sont révélés capables de transporter efficacement des pARNi vers les macrophages en culture cellulaire, et in vivo dans un modèle murin d'asthme allergique. Les chercheurs ont par ailleurs utilisé leur expertise pour cibler une voie de signalisation essentielle de l'activation des macrophages (voie AKT kinase) dans des cultures cellulaires et un modèle murin de lésion pulmonaire par aspiration. En résumé, les chercheurs de ce projet ont réussi à développer de nouveaux transporteurs lipidiques ou non lipidiques, efficaces par voie topique et systémique pour le transport de petits ARN interférents vers les cellules immunitaires et les tissus inflammatoires. Le projet TACIT devrait par conséquent avoir un impact important pour le développement de thérapies personnalisées.
