Los determinantes genómicos de la inflamación
Tras un estímulo inflamatorio se pone en marcha un complejo programa de expresión génica a través de los factores de transcripción de la inflamación. Los productos de estos genes se encargan de reunir y activar a leucocitos, aumentar la permeabilidad vascular, proteger las células mediadoras de la inflamación y las células tisulares de la apoptosis y, finalmente, de llevar a cabo la reparación del tejido. A pesar de que se conocen muchos de los factores de transcripción de la inflamación (familias NF-kB, IRF y AP-1), no se dispone de modelos cuantitativos que describan los mecanismos por los cuales las interacciones genéticas de estos factores con secuencias genómicas desembocan en resultados patológicos o sanos. Con objeto de conocer mejor esta cuestión, el proyecto MODEL-IN, financiado con fondos europeos, se dedicó a tratar de revelar las interacciones entre estos factores de transcripción y la organización genómica mediante programas informáticos y técnicas innovadoras. Dado que los factores de transcripción reconocen un patrón secuencial específico (aunque puede repetirse) de seis a veinte pares de bases, los socios trataron de descubrir las características estructurales que permitían la unión de algunos factores de transcripción pertenecientes a la familia NF-kB. En una experimentación utilizando modelos animales con choque septicémico inducido por endotoxinas se demostró la importancia de los puntos de unión de NF-kB en el control de la respuesta inmunitaria mediante la regulación de la expresión del gen IkBa. Además, los científicos del consorcio describieron por primera vez los elementos reguladores del genoma que controlan la expresión de genes implicados en la inflamación en macrófagos de ratón. Los datos indicaron que la función de los factores de transcripción se controla a través de su interacción con reguladores transcripcionales maestros específicos del tipo celular y los elementos reguladores genómicos accesibles. También se determinó el papel que desempeñaban las histonas y otras proteínas de la cromatina en el acceso de los factores de transcripción al ADN. Mediante el diseño de modelos novedosos que describen la actividad de los factores de transcripción de la inflamación de forma cuantitativa, los socios esperan identificar las alteraciones genómicas presentes en la inflamación. Otro objetivo importante del consorcio fue crear modelos integradores que proporcionen descripciones cuantitativas de la actividad funcional de los factores de transcripción inducidos o activados en respuesta a la estimulación. Para ello, los científicos desarrollaron un algoritmo que incorporó datos de expresión génica en modelos dinámicos del nivel de respuesta de la transcripción génica mediante los parámetros biológicos pertinentes. Los científicos de MODEL-IN analizaron las interacciones de los factores de transcripción de la inflamación con elementos específicos del ADN a fin de identificar la expresión génica en la respuesta inflamatoria. La información obtenida señala la importancia de un control preciso de los sistemas de señalización implicados en el proceso de mediación de la respuesta inmunitaria por parte de los factores de transcripción.
