Genomische Faktoren bei Entzündungsprozessen
Auf einen inflammatorischen Stimulus hin setzen inflammatorische Transkriptionsfaktorenein komplexes Genexpressionsprogramm in Gang, dessen Genprodukte die Rekrutierung und Aktivierung von Leukozyten veranlassen, die Durchlässigkeit der Blutgefäße verstärken, die Apoptose von inflammatorischen und Gewebezellen verhindern und schließlich die Geweberegeneration einleiten. Obwohl bereits eine Vielzahl inflammatorischer Transkriptionsfaktoren (TF) hinreichend beschrieben ist (darunter NF-kB, IRF und Proteine der AP-1-Familie) mangelt es an quantitativen Modellen über die Interaktion mit genomischen Sequenzen bei physiologischen oder pathologischen Ereignissen. Hierzu untersuchte das EU-finanzierte Projekt MODEL-IN mithilfe innovativer Technologien und bioinformatischer Methoden die Interaktion zwischen diesen Transkriptionsfaktoren und der genomischen Organisation. Da jeder Transkriptionsfaktor eine spezifische, aber noch relativ unfertige Sequenz von 6 bis 20 Basenpaaren erkennt, untersuchte man die spezifische Bindung von Transkriptionsfaktoren der NF-kB-Familie. An Tiermodellen für endotoxinvermittelten septischen Schock wurde experimentell die Rolle der NF-kB-Bindungsstellen validiert, die die Immunreaktion initiieren, indem sie die Expression des IkBa-Gens regulieren. Erstmals wurde auch das genomische Repertoire regulatorischer Elemente charakterisiert, die die inflammatorische Genexpression in Makrophagen von Mäusen steuern. Den Daten zufolge wird die Funktion inflammatorischer Transkriptionsfaktoren durch deren Interaktion mit zelltypspezifischen transkriptionalen Masterregulatoren und den jeweils abzulesenden genomischen Regulatoren gesteuert. Untersucht wurde auch die Rolle Histon- und anderer Chromatinproteine, die die Bindung von inflammatorischen Transkriptionsfaktoren an die DNA ermöglichen. Um zu klären, welche genomischen Veränderungen bei einer Entzündung stattfinden, wurden neue Modelle generiert, die die Aktivität inflammatorischer TF quantitativ beschreiben. Weiterhin sollten integrative Modelle für quantitative Beschreibungen der funktionellen Aktivität von TF entwickelt werden, die bei Entzündungen induziert oder aktiviert werden. Hierfür erstellten die Projektpartner einen Algorithmus, der Genexpressionsdaten mit dynamischen Modellen der Reaktionebene der Gentranskription auf biologisch bedeutsame Parameter korreliert. MODEL-IN enthüllte, wie die Bindung inflammatorischer TF an spezifische DNA-Sequenzen die Genexpression in Reaktion auf einen Entzündungsprozess verändert. Die neuen Erkenntnisse zeigen, wie wichtig die genaue Steuerung eines Signalsystems ist, in dem inflammatorische TF die Immunantwort vermitteln.
