Genomowe wyznaczniki stanu zapalnego
W wyniku napotkania impulsu zapalnego złożony program ekspresji genu jest aktywowany przez czynniki transkrypcyjne stanu zapalnego. Produkty tych genów są odpowiedzialne za rekrutację i aktywację leukocytów, zwiększając przepuszczalność naczyniową, chroniąc komórki zapalne i komórki tkanki przez programowaną śmiercią komórki, i w końcu za zorganizowanie naprawy tkanki. Podczas, gdy tożsamość wielu czynników transkrypcyjnych stanu zapalnego jest znana (rodziny NF-kB, IRF i AP-1), modele ilościowe opisujące sposób, w jaki ich interakcje z sekwencjami genomowymi prowadzą do normalnych lub patologicznych rezultatów nie są dostępne. Poszukując rozwiązania tej kwestii finansowany ze środków UE projekt MODEL-IN stawia sobie za cel ujawnienie wzajemnej zależności między takimi czynnikami transkrypcyjnymi i organizacją genomową, wykorzystując innowacyjne technologie i podejścia obliczeniowe. Biorąc pod uwagę fakt, że dowolny czynnik transkrypcyjny rozpoznaje specyficzny – i tym samym względnie zdegenerowany – wzór sekwencji składający się z od 6 do 20 podstawowych par pod względem długości, partnerzy zamierzają określić specyficzne właściwości wiążące członków rodziny NF-kB czynników transkrypcyjnych. Prace eksperymentalne prowadzone na modelu zwierzęcym dotyczącym wstrząsu septycznego wywołanego przez endotoksyny potwierdziły rolę obszarów NF-kB w kontrolowaniu reakcji immunologicznych poprzez regulację ekspresji genu IkBa. Ponadto konsorcjum po raz pierwszy scharakteryzowało genomowy repertuar elementów regulacyjnych kontrolujących ekspresję genów stanu zapalnego w makrofagach myszy. Uzyskane dane wskazywały na to, że funkcją czynników transkrypcyjnych stanu zapalnego steruje ich interakcja ze specyficznymi dla danego typu komórki głównymi regulatorami transkrypcyjnymi oraz dostępne genomowe elementy regulujące. Określono również rolę histonu i innych białek chromatynowych w umożliwianiu dostępu czynnikom transkrypcyjnym stanu zapalnego do DNA. Wykorzystując generację nowych modeli opisujących aktywność czynników transkrypcyjnych stanu zapalnego w sposób ilościowy partnerzy starali się zrozumieć genomowe zmiany występujące podczas stanu zapalnego. Kolejnym ważnym celem tego konsorcjum było utworzenie modeli integracyjnych, zapewniających ilościowe opisy funkcjonalnej aktywności czynników transkrypcyjnych wzbudzonych lub aktywowanych w odpowiedzi na stymulację. W tym celu naukowcy opracowali algorytm wprowadzający dane dotyczące ekspresji genu do dynamicznych modeli poziomu reakcji transkrypcji genów za pomocą parametrów o znaczeniu biologicznym. Prace prowadzone w ramach projektu MODEL-IN wyizolowały współzależność czynników transkrypcyjnych stanu zapalnego o specyficznych elementach DNA w celu organizacji ekspresji genu w odpowiedzi na stan zapalny. Uzyskana w ten sposób nowa wiedza podkreśliła znaczenie precyzyjnej kontroli systemów sygnalizacji, z którymi związane są czynniki transkrypcyjne stanu zapalnego w pośredniczeniu w reakcjach immunologicznych.
