Neue Medikamente gegen resistente Tuberkuloseerreger
Bei der Tuberkulosebehandlung müssen die Wirkstoffe vier bis sechs Monate lang eingenommen werden. Allerdings sind die mehrfachresistenten (MDR)- und weitgehend medikamentenresistenten (XDR)-Stämme kaum behandelbar, vor allem bei immungeschwächten Patienten. In Entwicklungsländern fehlt es zudem an Infrastruktur für eine spezifische Diagnostik und besseren Zugang zu Zweitlinientherapien gegen Tuberkulose. Weiterhin sind die meisten Patienten mit der latenten Form infiziert, die sich nur in 10 % der Fälle zu einer offenen Tuberkulose entwickelt. Auf diese Probleme zielte das EU-finanzierte Projekt NATT (New approaches to target tuberculosis) ab und sollte neue Zielstrukturen vor allem gegen latente und resistente Keime identifizieren und validieren. Experten aus Europa und Indien sollten gemeinsam darauf drängen, dass die dringend benötigten Medikamente zur Behandlung von Tuberkulose entwickelt werden. Zunächst forschte man an neuen Protein-Targets und führte biochemische Analysen an neuen M. tuberculosis-Erregern durch. Damit lieferten die Forscher neue Einblicke in die Nukleotidexzisionsreparatur des Tuberkuloseerregers und wie dies die genomische Integrität verändert. Schließlich wurde auch der Beitrag von Thymidylat-Synthase-Enzymen bei der Tuberkulosepathogenese geklärt. Identifiziert wurden mehrere Inhibitoren für diese neu entdeckten Proteine, die sich dementsprechend als Targets zur Behandlung von MDR- und XDR-Stämmen eignen. Struktur-Wirkungsanalysen ergaben weitere Substanzen, die das Wachstum bei drei Arten von MDR-Tuberkulose-Stämmen zu 99 % hemmen. Ein weiterer Schwerpunkt von NATT war die Wiederherstellung der intrazellulären Abwehr von M. tuberculosis. Hierfür wurde eine vollautomatisierte multidisziplinäre Screening-Plattform entwickelt, mit der sich das bakterielle Überleben bei primären menschlichen Makrophagen analysieren lässt. In multiparametrischen Bildanalysen wurden Substanzen identifiziert, die die Phagosomenreifung reaktivieren und so die intrazelluläre Abwehr gegen Mykobakterien stimulieren. Da Tuberkulose weltweit die zweithäufigste tödliche Infektionskrankheit ist, sind die Erkenntnisse von NATT eine tragfähige Basis für die künftige Forschungs- und Entwicklungsarbeit zu Tuberkulosemedikamenten. Die Interaktion zwischen Pathogen und Wirtszelle zu stören, könnte sich als alternative Strategie im Kampf gegen latente M. tuberculosis-Erreger herausstellen.
Schlüsselbegriffe
Tuberkulose, MDR-TB, XDR-TB, NATT, Thymidylat-Synthase
