Des médicaments invincibles contre la tuberculose résistante
Le traitement de la tuberculose exige l'administration de médicaments sur une période de quatre à six mois. Cependant, les souches multirésistantes (MDR, pour multidrug resistant) et ultra-résistantes aux médicaments (XDR, pour extensively durg resistant) de M. tuberculosis sont presque impossibles à soigner, en particulier chez les patients immunodéprimés. Les pays en développement manquent également des infrastructures nécessaires pour un diagnostic précis de la maladie et pour un accès aux médicaments antituberculeux de deuxième intention. En outre, la majorité des patients infectés portent des pathogènes dormants avec 10 % seulement d'entre eux qui développeront une tuberculose active. Dans ce contexte, le projet collaboratif NATT (New approaches to target tuberculosis), financé par l'UE, a cherché à identifier et valider de nouvelles cibles en insistant sur la dormance de la bactérie et sa résistance aux médicaments. Il a permis de réunir des experts européens et indiens dans ce domaine afin de les sensibiliser à la nécessité de découverte de nouveaux médicaments pour traiter la tuberculose. Dans une première étape, les chercheurs ont découvert et réalisé la caractérisation biochimique de nouvelles protéines de M. tuberculosis pouvant être exploitées comme cibles thérapeutiques. Ils ont également pu mieux comprendre le système de réparation par excision nucléotidique utilisé par la bactérie et élucidé son rôle dans le maintien de son intégrité génomique. Ils ont par ailleurs identifié le rôle des enzymes de type thymidilate synthase dans la pathogenèse de la tuberculose. Les chercheurs ont identifié plusieurs inhibiteurs ciblant ces protéines nouvellement découvertes, suggérant ainsi leur utilisation potentielle dans la lutte contre les bactéries multirésistantes et ultra-résistantes. Des études sur les relations structure-activité ont permis la synthèse de nouvelles molécules capables d'inhiber à 99 % la croissance de trois types de souches bactériennes MDR et XDR. Dans une autre partie du projet NATT, les chercheurs ont axé leurs travaux sur la restauration du système d'élimination intracellulaire de M. tuberculosis par le système immunitaire. Pour ce faire, les chercheurs ont mis en place une plateforme multidisciplinaire entièrement automatisée de criblage qui analyse la survie de la bactérie dans des macrophages primaires humains. Après une analyse multiparamétrique des images, ils ont ainsi pu identifier des composés capables de réactiver la maturation des phagosomes et donc d'éliminer la mycobactérie à l'intérieur des cellules. Sachant que la tuberculose demeure la deuxième cause de décès par maladie infectieuse dans le monde, ces travaux constituent une base solide pour de futures recherches et le développement de nouvelles molécules antituberculeuses. Une action au niveau de l'interaction pathogène-cellule hôte a donc été proposée comme stratégie alternative pour lutter contre la mycobactérie dormante.
Mots‑clés
Tuberculose, résistance aux médicaments, ultra-résistance au médicament, NATT, thymidilate synthase