Decodificare i segnali delle cellule B per migliorare il trattamento della leucemia
La leucemia linfocitica cronica (LLC) a cellule B, una forma di cancro molto diffusa e complessa da trattare, è caratterizzata dalla crescita incontrollata dei linfociti B, le cellule che producono anticorpi per combattere le infezioni. In genere, ogni linfocita B esprime un unico recettore delle cellule B (BCR, B cell receptor) sulla sua superficie, che riconosce e lega un antigene specifico (estraneo). In condizioni normali, i BCR delle diverse cellule B sono molto diversi tra loro; ciononostante, un significativo sottogruppo di pazienti affetti da LLC presenta cellule B con BCR stereotipati che condividono regioni di legame con l’antigene altamente simili, o addirittura identiche. Ciò indica la possibilità che antigeni specifici svolgano un ruolo attivo nell’insorgere e nella progressione della malattia, suggerendo l’ipotesi che la LLC possa essere una malattia clonale determinata dalla stimolazione cronica delle cellule B da parte di antigeni specifici.
Approfondire il ruolo rivestito dal BCR nella LLC
Realizzato con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie (MSCA), il progetto BCRES-CLL si è proposto di svelare il ruolo del BCR nell’insorgenza e nella progressione della LLC. «Una migliore comprensione delle modalità di funzionamento del BCR in questa malattia potrebbe consentire lo sviluppo di nuovi trattamenti caratterizzati da meno effetti collaterali e una minore resistenza rispetto alle opzioni attualmente disponibili», spiega Franco Fais, il coordinatore del progetto. I ricercatori hanno stimolato cellule sane da donatori in salute e cellule leucemiche da pazienti affetti da LLC in condizioni che imitano l’attivazione del BCR in vivo per poi misurare i principali marcatori biologici, tra cui la porzione immunoglobulinica del BCR, nonché la proliferazione e la migrazione cellulare. Inoltre, gli studiosi hanno identificato i geni coinvolti in questo processo che dispongono del potenziale di essere sfruttati per lo sviluppo di nuove terapie. I risultati del progetto hanno indicato che il ruolo svolto dall’immunoglobulina del BCR varia durante il ciclo di vita della cellula leucemica, esercitando un diverso impatto sulla sopravvivenza e sulla crescita cellulare. Le indagini attualmente in corso volte ad approfondire il meccanismo di base aiuteranno a comprendere il modo in cui il BCR induce la proliferazione cellulare e aumenta l’acquisizione di nuove mutazioni associate alla resistenza al trattamento.
Migliorare la stadiazione della malattia
La stadiazione della LLC è un aspetto critico della gestione e del trattamento di tale patologia. Per la LLC esistono due sistemi di stadiazione globale, noti come Rai e Binet, che consentono di stratificare i pazienti in base agli esiti clinici e di laboratorio, come il conteggio dei linfociti, il coinvolgimento dei linfonodi, l’ingrossamento della milza e del fegato, l’anemia o la bassa conta piastrinica; tuttavia, quanto più aumenta la comprensione della LLC, tanto maggiore diventa la necessità di marcatori molecolari e genetici volti a fornire una valutazione più completa della malattia e del suo probabile decorso. Come spiega Andrea Mazzarello, ricercatore MSCA: «La LLC è una patologia molto eterogenea per la quale alcuni pazienti richiedono un trattamento al momento della diagnosi, mentre altri non ne hanno bisogno per anni. Inoltre, i soggetti sottoposti a terapia possono sviluppare resistenza attraverso meccanismi molto diversi tra loro.» L’équipe di BCRES-CLL ha sviluppato un algoritmo di apprendimento automatico e vari strumenti computazionali al fine di specificare le associazioni tra i vari parametri biologici e clinici. Grazie a questa tecnologia, i pazienti sono stati classificati in sottogruppi in base all’isotipo dell’immunoglobulina del BCR, che può influenzare il modo in cui le cellule della LLC rispondono ai segnali esterni. «La nostra tecnologia di apprendimento automatico risulta molto promettente per la pratica clinica in quanto può contribuire a identificare i parametri di progressione della malattia, una capacità che potrebbe consentire lo sviluppo di nuovi farmaci mirati a questi geni o molecole critiche», conclude Fais. A lungo termine, alla luce dell’aumento del numero di dati biologici e clinici, questa tecnologia potrebbe diventare uno strumento prognostico per la pratica clinica di routine in grado di prevedere sia la progressione della patologia, sia la terapia più efficace per ciascun paziente.
Parole chiave
BCRES-CLL, trattamento, immunoglobulina, apprendimento automatico, linfocita B, recettore delle cellule B, leucemia linfocitica cronica
