Entschlüsselung von B-Zell-Signalen für eine bessere Leukämiebehandlung
Die chronisch lymphatische B-Zell-Leukämie ist eine weit verbreitete und schwierige Form von Krebs, die durch das unkontrollierte Wachstum von B-Lymphozyten gekennzeichnet ist, also von Zellen, die Antikörper zur Bekämpfung von Infektionen produzieren. In der Regel exprimiert jeder B-Lymphozyt einen einzigartigen B-Zell-Rezeptor auf seiner Oberfläche, der ein spezifisches (fremdes) Antigen erkennt und bindet. Unter normalen Umständen sind die B-Zell-Rezeptoren auf verschiedenen B-Zellen sehr unterschiedlich. Eine signifikante Untergruppe von Menschen mit chronisch lymphatischer Leukämie hat jedoch B-Zellen mit stereotypen B-Zell-Rezeptoren, die sehr ähnliche oder sogar identische Antigenbindungsregionen aufweisen. Dies deutet auf eine mögliche Rolle spezifischer Antigene bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Krankheit hin und legt die Vermutung nahe, dass chronisch lymphatische Leukämie eine klonale Erkrankung sein könnte, die durch eine chronische Stimulation der B-Zellen durch spezifische Antigene ausgelöst wird.
Erforschung der Rolle des B-Zell-Rezeptors bei chronisch lymphatischer Leukämie
Das über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen (MSCA) unterstützte Projekt BCRES-CLL hatte zum Ziel, die Rolle des B-Zell-Rezeptors bei der Entstehung und dem Fortschreiten von chronisch lymphatischer Leukämie zu entschlüsseln. „Ein besseres Verständnis der Funktionsweise des B-Zell-Rezeptors bei dieser Krankheit könnte zu neuen Behandlungen führen, die weniger Nebenwirkungen haben und mit weniger Resistenz verbunden sind als die derzeitigen Optionen“, sagt Projektkoordinator Franco Fais. Die Forschenden stimulierten gesunde Zellen von normalen Spendenden und leukämische Zellen von Menschen mit chronisch lymphatischer Leukämie unter Bedingungen, die die Aktivierung des B-Zell-Rezeptors in vivo nachahmen. Anschließend maßen sie wichtige biologische Marker wie den Immunglobulinanteil des B-Zell-Rezeptors, die Zellproliferation und die Migration. Darüber hinaus identifizierten sie Gene, die an diesem Prozess beteiligt sind und die möglicherweise für die Entwicklung neuer Therapien genutzt werden könnten. Die Projektergebnisse deuten darauf hin, dass die Rolle des Immunglobulins des B-Zell-Rezeptors während des Lebenszyklus der leukämischen Zelle variiert und unterschiedliche Auswirkungen auf das Überleben und das Wachstum der Zelle hat. Laufende Untersuchungen des zugrunde liegenden Mechanismus werden dazu beitragen, zu verstehen, wie der B-Zell-Rezeptor die zelluläre Proliferation anregt und den Erwerb neuer Mutationen fördert, die mit einer Therapieresistenz einhergehen.
Verbesserte Stadieneinteilung der Krankheit
Die Stadieneinteilung der chronisch lymphatischen Leukämie ist ein entscheidender Aspekt beim Management und bei der Behandlung der Krankheit. Es gibt zwei globale Stadieneinteilungssysteme für chronisch lymphatische Leukämie: das Rai-System und das Binet-System. Bei diesen Systemen werden die Betroffenen anhand von klinischen Befunden und Laborbefunden wie Lymphozytenzahl, Lymphknotenbefall, Milz- und Lebervergrößerung sowie Anämie oder niedriger Thrombozytenzahl stratifiziert. Da sich das Verständnis der chronisch lymphatischen Leukämie jedoch weiterentwickelt, werden molekulare und genetische Marker benötigt, um eine umfassendere Bewertung der Krankheit und ihres wahrscheinlichen Verlaufs zu ermöglichen. Der MSCA-Forschungsstipendiat Andrea Mazzarello erklärt: „Bei der chronisch lymphatischen Leukämie handelt es sich um eine sehr heterogene Krankheit, bei der einige Betroffene bereits bei der Diagnose behandelt werden müssen, wohingegen andere erst nach Jahren eine Behandlung benötigen. Außerdem können diejenigen, die sich einer Therapie unterziehen, durch sehr unterschiedliche Mechanismen Resistenzen entwickeln.“ Das BCRES-CLL-Team entwickelte einen Algorithmus für maschinelles Lernen und computergestützte Werkzeuge, um Zusammenhänge zwischen biologischen und klinischen Parametern zu spezifizieren. Mithilfe dieser Technologie wurden die Erkrankten anhand ihres Isotyps des Immunglobulins des B-Zell-Rezeptors in Untergruppen eingeteilt, der beeinflussen kann, wie die Zellen der chronisch lymphatischen Leukämie auf externe Signale reagieren. „Unsere Technologie des maschinellen Lernens ist sehr vielversprechend für die klinische Praxis, da sie bei der Identifizierung von Parametern des Krankheitsverlaufs helfen kann. Dies könnte zur Entwicklung neuer Medikamente führen, die auf diese kritischen Gene oder Moleküle abzielen“, betont Fais. Langfristig, wenn die Zahl der biologischen und klinischen Daten zunimmt, könnte diese Technologie zu einem Prognoseinstrument für die klinische Routinepraxis werden, das sowohl das Fortschreiten der Krankheit als auch die wirksamste Therapie für jede betroffene Person vorhersagt.
Schlüsselbegriffe
BCRES-CLL, Behandlung, Immunglobulin, maschinelles Lernen, B-Lymphozyten, B-Zell-Rezeptor, chronisch lymphatische Leukämie
