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B cell receptor engagement and signalling in chronic lymphocytic leukemia: identify the structural and functional requirements for disease development and progression.

Projektbeschreibung

Entdeckung neuer Zusammenhänge zwischen Signalwegen und chronischer lymphatischer Leukämie

Das B-Zell-Rezeptor-Protein (BZR-Protein) spielt bei der Entstehung und dem Fortschreiten der chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie eine wichtige Rolle, wie die Wirksamkeit von Arzneimitteln zeigt, die den BZR-Signalweg blockieren. Über den zugrunde liegenden Mechanismus ist jedoch erst wenig bekannt. Die Erkenntnis, dass sich BZR in Abwesenheit extrinsischer Antigene selbst verbinden und Signale aussenden können, weist auf einen neuartigen Mechanismus für die BZR-Beteiligung und -Signalgebung hin. Das Ziel des über die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierten Projekts BCRES-CLL ist es, die Selektivität der beiden BZR-Signalgebungsmechanismen und deren Zusammenhang mit spezifischen biologischen und klinischen Ergebnissen zu bestimmen. Das Projektteam wird die Merkmale der BZR-Beteiligung beurteilen, die mit der klinischen Manifestation der chronischen lymphatischen Leukämie verbunden sind, normale B-Zellen bestimmen, die BZR exprimieren, die der chronischen lymphatischen Leukämie ähnlich sind, sowie deren Merkmale bewerten und Gene sowie Signalwege ermitteln, die mit der BZR-Beteiligung und den Mechanismen des Fortschreitens der chronischen lymphatischen Leukämie verbunden sind.

Ziel

B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL), the most prevalent leukemia among adult Caucasians, is a disease characterized by the clonal expansion of B lymphocytes expressing CD5. The B-cell receptor (BCR) plays a critical role in CLL development and progression as indicated by the efficacy of drugs blocking BCR signaling. However, the mechanism(s) underneath BCR responsiveness are not well-defined and CLL remains incurable. In the classical view, an interaction between BCR and extrinsic antigen is responsible for such signalling. The discovery that CLL BCRs can self-associate and signal in the absence of extrinsic antigens (intrinsic binding) highlighted a novel mechanism for BCR engagement and signalling. Growing amount of evidences suggest that both extrinsic and intrinsic engagement are required for leukemia development and progression.

Herein, we aim to better define the selectiveness of the two BCR engagement mechanisms and their association with specific biological and clinical characteristics. To better define such elusive associations, machine learning algorithms will be developed and used to define the specific links among the biological data.

Specifically, we will i) assess BCR engagement features associated with CLL clinical aggressiveness and responsiveness to stimuli; ii) identify normal B cells expressing CLL-like BCRs and evaluate their engagement features and similarity with CLL B cells; iii) identify genes and genetic pathways distinctly associated with either mechanism of BCR engagement and/or CLL aggressiveness.

The successful outcome of this proposal would generate biologically and clinically relevant information for prevention, prognosis and therapy of CLL.

Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)

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Koordinator

UNIVERSITA DEGLI STUDI DI GENOVA
Netto-EU-Beitrag
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Adresse
VIA BALBI 5
16126 Genova
Italien

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Region
Nord-Ovest Liguria Genova
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
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Gesamtkosten
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