Descifrar la señalización de los linfocitos B para mejorar el tratamiento de la leucemia
La leucemia linfocítica crónica (LLC o CLL, por sus siglas en inglés) de linfocitos B es un tipo de cáncer común difícil de tratar, que se caracteriza por el crecimiento incontrolado de los linfocitos B: las células que producen anticuerpos para combatir infecciones. Por lo general, cada linfocito B expresa en su superficie un único receptor de antígeno del linfocito B (BCR, por sus siglas en inglés) que reconoce un antígeno concreto (cuerpo o sustancia extraña) y se une a él. En condiciones normales, la diversidad de BCR expresados por los diferentes linfocitos B es muy grande. Sin embargo, un subgrupo importante de enfermos de LCC presenta linfocitos B con BCR estereotipados, que poseen sitios de unión a antígeno muy similares o, incluso, idénticos. Ello indica que algunos antígenos concretos podrían desempeñar un papel en la aparición y la evolución de la LCC y sugiere que este tipo de neoplasia hemática podría ser una hematopoyesis clonal favorecida por la estimulación crónica de los linfocitos B por antígenos concretos.
Nuevos conocimientos sobre el papel del BCR en la LLC
El proyecto BCRES-CLL, que se llevó a cabo con el apoyo de las acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA, por sus siglas en inglés), tenía como objetivo dilucidar el papel del BCR en la aparición y la evolución de la LLC. «Una mejor comprensión del funcionamiento del BCR en esta enfermedad podría dar lugar a nuevos tratamientos, con menos efectos secundarios y menor resistencia que las opciones actuales», explica Franco Fais, coordinador del proyecto. Los investigadores estimularon células normales de donantes sanos y células leucémicas de enfermos de LLC en condiciones similares a las de la activación del BCR «in vivo». A continuación, cuantificaron marcadores biológicos clave como, por ejemplo, la fracción de inmunoglobulina del BCR y la proliferación y la migración celular. Además, identificaron los genes implicados en este proceso, los cuales se podrían emplear para desarrollar nuevos tratamientos. Los descubrimientos efectuados en el marco del proyecto indican que la función de la inmunoglobulina BCR varía durante el ciclo vital de la célula leucémica, lo cual tiene diferentes repercusiones sobre la supervivencia y el crecimiento celular. La investigación en curso sobre el mecanismo subyacente ayudará a comprender cómo el BCR induce la proliferación celular y aumenta la adquisición de nuevas mutaciones relacionadas con la resistencia al tratamiento.
Mejora de la estadificación de la enfermedad
La estadificación de la LLC constituye un aspecto fundamental del abordaje y tratamiento de esta enfermedad. Existen dos sistemas generales de estadificación para la LLC, a saber: el sistema de estadificación de Rai y el sistema de estadificación de Binet. En estos sistemas, los enfermos se estadifican en función de hallazgos clínicos y analíticos, como el recuento de linfocitos, la afectación de los ganglios linfáticos, el agrandamiento del bazo y el hígado, la anemia o el recuento bajo de plaquetas. Así las cosas, a medida que evoluciona el conocimiento sobre la LLC, se necesitan marcadores moleculares y genéticos que ofrezcan una evaluación más exhaustiva de esta enfermedad y de su probable evolución. Andrea Mazzarello, beneficiario de la beca de investigación individual MSCA del proyecto, comenta: «La LLC presenta una gran heterogeneidad, ya que algunos enfermos requieren tratamiento en el momento del diagnóstico, mientras que otros no lo necesitan durante años. Además, los que están en tratamiento pueden desarrollar resistencia a través de mecanismos muy diferentes». El equipo de BCRES-CLL creó un algoritmo de aprendizaje automático, así como herramientas informáticas, para diferenciar asociaciones entre parámetros biológicos y clínicos. Gracias a esta tecnología, se logró clasificar a los enfermos en subgrupos según su isotipo de inmunoglobulina BCR, que puede influir en la forma en que las células leucémicas responden a las señales externas. «Nuestra tecnología de aprendizaje automático tiene un gran potencial para la práctica clínica, ya que puede ayudar a identificar los parámetros de evolución de la LLC. Ello podría favorecer el desarrollo de nuevos fármacos que actúen de forma específica sobre estos genes o moléculas relevantes», destaca Fais. En el futuro, a medida que se disponga de más datos biológicos y clínicos, esta tecnología podría convertirse en una herramienta de pronóstico para la práctica clínica habitual, que ayude a predecir tanto la evolución de la enfermedad como el tratamiento más eficaz para cada enfermo.
Palabras clave
BCRES-CLL, tratamiento, inmunoglobulina, aprendizaje automático, linfocito B, receptor de antígeno del linfocito B, leucemia linfocítica crónica
