De ratones a hombres: unos modelos de cerebro humano diminutos para estudiar el autismo
No existe un único gen mutado que origine el autismo. A medida que evoluciona la tecnología de investigación, aumenta la lista de genes implicados en el trastorno del espectro autista (TEA). Las personas con TEA padecen síntomas que van de leves a graves, suelen tener escasas habilidades sociales, les resulta difícil comunicarse con los demás y presentan patrones de comportamiento restrictivos y repetitivos. Si tienen una mutación del gen que codifica para la proteína de unión al ADN de cromodominio helicasa 8 (CHD8), lo más probable es que también presenten discapacidad intelectual y macrocefalia (es decir, un tamaño excesivo del cráneo). Para averiguar cómo las mutaciones de CHD8 provocan estos síntomas, los investigadores han utilizado ratones como organismos modelo. «Sin embargo, los ratones con una mutación de CHD8 apenas mostraron los síntomas de los pacientes humanos. Los efectos en los ratones no pueden compararse con los de los humanos. Necesitábamos algún tipo de modelo humano», explica la catedrática Gaia Novarino, del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria (ISTA, por sus siglas en inglés), en una noticia publicada en el sitio web de dicha entidad. Con el apoyo de los proyectos REVERSEAUTISM y ENDpoiNTs, financiados con fondos europeos, Novarino y su equipo del ISTA, junto con investigadores de Italia y los Estados Unidos, centraron su atención en los organoides para estudiar las primeras etapas cruciales del desarrollo del cerebro. Los organoides son cultivos celulares tridimensionales realizados a partir de células madre. Estos modelos miniaturizados y simplificados imitan el órgano real —en este caso, el cerebro— e incorporan algunas de sus principales características. Como se menciona en la noticia, el equipo de investigación imitó los procesos de desarrollo para crear modelos básicos de tejido cerebral del tamaño de una lenteja. Sus hallazgos se publicaron en la revista «Cell Reports». «Los organoides son la única forma de estudiar el desarrollo del cerebro humano en una fase tan temprana», señala la coautora del estudio, la doctora Bárbara Oliveira, del ISTA.
El efecto del gen mutado CHD8 en la producción de neuronas
El equipo de investigación creó organoides cerebrales con y sin mutaciones de CHD8 en placas de Petri. «Después de algún tiempo, pudimos comprobar que los organoides matados eran mucho más grandes. Esa fue la primera prueba de que el modelo funciona», señala el coautor y estudiante de doctorado Christoph Dotter, también del ISTA. Al observar los organoides cerebrales, los investigadores descubrieron que las mutaciones de CHD8 producían neuronas inhibidoras mucho antes, y neuronas excitadoras mucho después, que los organoides que no estaban mutados. Los organoides mutados también produjeron más células proliferantes que, posteriormente, producen un mayor número de este tipo de neuronas. Esto, en última instancia, favorece el aumento del tamaño del organoide, así como la macrocefalia en los enfermos de TEA. Cuando se estudia el autismo, el tiempo es de suma importancia. «Observar diferentes puntos temporales nos dice que lo que se ve al final puede no ser la imagen completa de cómo se desarrolló el cerebro de un paciente: antes pueden haber ocurrido muchas más cosas —apunta Novarino—. Todavía no comprendemos totalmente cómo las diferentes trayectorias afectan a las funciones del cerebro». El proyecto REVERSEAUTISM (Probing the Reversibility of Autism Spectrum Disorders by Employing in vivo and in vitro Models) está auspiciado por el ISTA. El proyecto ENDpoiNTs (Novel Testing Strategies for Endocrine Disruptors in the Context of Developmental NeuroToxicity) está coordinado por la Universidad de Upsala (Suecia). Para más información, consulte: Proyecto REVERSEAUTISM Sitio web del proyecto ENDpoiNTs
Palabras clave
REVERSEAUTISM, ENDpoiNTs, autismo, trastorno del espectro autista, cerebro, organoide, CHD8, mutación, gen, neurona
