Les acteurs moléculaires de la neuro-inflammation et de la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative qui a été étroitement liée à une neuro-inflammation chronique. L’accumulation d’agrégats anormaux de protéines bêta-amyloïdes et tau dans les cellules neuronales du cerveau déclenche des réponses immunitaires et active la microglie, à savoir les principales cellules immunitaires du système nerveux central. L’incapacité à éliminer les agrégats protéiques et l’activation chronique de la microglie perpétuent la neuro-inflammation, ce qui endommage les neurones et nuit à la fonction synaptique. La microglie est de plus en plus considérée comme un acteur clé dans plusieurs maladies neurodéveloppementales et neurodégénératives en raison de son rôle dans la surveillance immunitaire, dans la détection et la réponse aux lésions cérébrales locales ainsi qu’à l’activité neuronale anormale. En outre, des études génétiques ont identifié plusieurs gènes de risque de la MA fortement exprimés dans la microglie.
Une microglie générée par les cellules souches pluripotentes induites
Entrepris avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet iMIND a utilisé des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) pour générer des cellules microgliales in vitro et étudier les fonctions normales et pathologiques des gènes associés à la maladie. «Une meilleure compréhension de la fonction normale des gènes associés à la maladie nous permettra de mieux appréhender les mécanismes sous-jacents de la MA», explique Alberto Granzotto, boursier de recherche MSCA. Le projet s’est intéressé tout particulièrement au récepteur de surface cellulaire TREM2 qui est exprimé de façon prédominante dans la microglie et qui se lie à un éventail de ligands, dont les peptides bêta-amyloïdes. La liaison aux ligands déclenche des événements intracellulaires en aval qui jouent un rôle dans une série de fonctions de la microglie, telles que la prolifération, la phagocytose et la survie.
Aperçu du rôle de TREM2 dans la microglie et la MA
Bien que des variantes rares de perte de fonction de TREM2 aient été associées à un risque accru de développer la MA, les mécanismes moléculaires sous-jacents faisant le lien entre les déficits de signalisation de TREM2 au phénotype de la MA ne sont pas bien compris. Alberto Granzotto et ses collègues ont entrepris de mettre au jour la manière dont le calcium, un messager secondaire omniprésent impliqué dans de nombreux processus cellulaires, est influencé dans les microglies manquant de TREM2. La neuro-inflammation a été associée à une modification de la signalisation calcique et la microglie, en particulier, présente des réponses calciques modifiées dans les modèles murins de la MA. Dans la microglie contenant des cellules TREM2 knock-out créées artificiellement, les chercheurs ont détecté une signalisation calcique aberrante lors de la détection de signes environnementaux liés à des lésions tissulaires. Ce constat indique que TREM2 est impliqué dans la régulation de la voie de signalisation calcique et semble influencer les niveaux de calcium cytosolique. La motilité et la chimiotaxie des cellules microgliales ont été les plus touchées par la perturbation de la signalisation calcique. Cette découverte met clairement en évidence l’importance de la signalisation calcique pour une capacité de migration optimale de la microglie et laisse entrevoir de nouvelles voies susceptibles d’être impliquées dans la MA.
De nouvelles approches thérapeutiques pour la MA
Les recherches d’iMIND ont généré des données essentielles concernant la signalisation de TREM2. Ses résultats revêtent une grande pertinence dans le contexte des essais cliniques évaluant l’efficacité des anticorps activant TREM2 en tant qu’approche thérapeutique potentielle pour lutter contre la MA. «Nos conclusions identifient de nouvelles cibles potentiellement thérapeutiques visant à contrecarrer les processus neuro-inflammatoires liés à la pathogenèse de la MA», souligne Alberto Granzotto. Se tournant vers l’avenir, les membres du projet entendent notamment étudier les mécanismes qui relient la signalisation calcique à la motilité et à la migration dans la microglie. Le dysfonctionnement de la motilité des cellules microgliales vers les zones lésées du système nerveux central semble être une caractéristique clé de la neurodégénérescence. Par conséquent, l’acquisition de connaissances sur les mécanismes de migration des cellules microgliales devrait contribuer à la compréhension et à la résolution des maladies neuro-inflammatoires.
Mots‑clés
iMIND, maladie d’Alzheimer, MA, microglie, cellules souches pluripotentes induites, TREM2, motilité, chimiotaxie
