Molekulare Ursachen für Neuroinflammation und Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die häufig auf chronische Neuroinflammation (Entzündung von Nervengewebe) zurückgeht. Ablagerungen toxischer Amyloid-Beta- und Tau-Proteinaggregate in den Nervenzellen des Gehirns lösen Immunreaktionen aus und aktivieren Mikroglia (primäre Immunzellen des Zentralnervensystems). Durch einen fehlerhaften Abbau dieser Proteinaggregate und chronische Aktivierung der Mikroglia setzt sich der neuroinflammatorische Prozess fort, sodass Neuronen und synaptische Funktionen Schaden nehmen. Da Mikroglia wesentlich an der immunologischen Überwachung, Erkennung und Beseitigung lokaler Hirnläsionen und neuronaler Fehlfunktionen beteiligt sind, gelten sie als wesentliche Ursachen für mehrere neurologische Entwicklungsstörungen und neurodegenerative Erkrankungen. Zudem konnten in genetischen Untersuchungen mehrere Alzheimer-Risikogene identifiziert werden, deren Expression in Mikroglia besonders hoch ist.
Mikroglia aus induzierten pluripotenten Stammzellen erzeugen
Das durch die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierte Projekt iMIND erzeugte Mikrogliazellen in vitro aus induzierten pluripotenten Stammzellen und untersuchte daran normale und pathologische Funktionen krankheitsassoziierter Gene. „Einblicke in die normale Funktion krankheitsassoziierter Gene könnten genaueren Aufschluss über ursächliche Mechanismen der Alzheimer-Krankheit bieten“, erklärt Marie-Skłodowska-Curie-Forschungsstipendiat Alberto Granzotto. Projektschwerpunkt war der TREM2-Zelloberflächenrezeptor, der überwiegend in Mikroglia exprimiert wird und zahlreiche Liganden binden kann, u. a. auch Amyloid-Beta-Peptide. Die Ligandenbindung löst nachgeschaltete intrazelluläre Ereignisse aus, die für verschiedene Mikrogliafunktionen wie Proliferation, Phagozytose und Überleben relevant sind.
Neues zum Einfluss von TREM2 auf Mikroglia und Alzheimer-Krankheit
Obwohl (seltene) TREM2-Funktionsverlustmutationen mit erhöhtem Alzheimer-Risiko in Verbindung gebracht wurden, sind die ursächlichen molekularen Mechanismen einer gestörten TREM2-Signalübertragung in Zusammenhang mit dem Alzheimer-Phänotyp noch kaum erforscht. So wollte die Arbeitsgruppe um Granzotto herausfinden, was in TREM2-defizienten Mikroglia mit Kalzium passiert – das als allgegenwärtiger sekundärer Botenstoff an vielen zellulären Prozessen beteiligt ist. Neuroinflammation wurde bislang mit veränderter Kalziumsignalgebung und insbesondere Mikrogliaaktivität assoziiert, da an Mausmodellen für Alzheimer veränderte Reaktionen auf Kalzium beobachtet wurden. An genetisch veränderten TREM2-Knockout-Mikroglia entdeckte man eine fehlerhafte Kalziumsignalgebung als Reaktion auf gewebeschädigende Umweltreize. Damit ist TREM2 offenbar an der Regulierung des Kalziumsignalwegs beteiligt und beeinflusst den zytosolischen Kalziumspiegel. Die gestörte Kalziumsignalgebung wirkte sich vor allem auf die Motilität und Chemotaxis der Mikroglia aus. Dies belegt eindeutig, dass die optimale Migrationsfähigkeit von Mikrogliazellen von der Kalziumsignalgebung abhängig ist und auch andere Signalwege im Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheit stehen könnten.
Mögliche künftige Therapieansätze für Alzheimer-Krankheit
Das Projekt iMIND bot wissenschaftliche Evidenz für die TREM2-Signalgebung, was für klinische Studien zur Wirksamkeit von TREM2-aktivierenden Antikörpern als neuer Therapieansatz für die Alzheimer-Krankheit enorm relevant sein dürfte. „In unserer Forschungsarbeit fanden wir neue, potenziell medikamentöse Ansätze gegen neuroinflammatorische Prozesse im Zusammenhang mit der Alzheimer-Pathogenese“, betont Granzotto. Nun sollen Zusammenhänge zwischen Kalziumsignalgebung und Motilität/Migration von Mikroglia untersucht werden. Eine gestörte Mikrogliamotilität in geschädigten Bereichen des Zentralnervensystems ist offenbar ein Schlüsselmerkmal für neurodegenerative Prozesse, sodass Einblicke in die Mechanismen der Mikrogliamigration neue Lösungsansätze für neuroinflammatorische Erkrankungen beitragen könnten.
Schlüsselbegriffe
iMIND, Alzheimer-Krankheit, Mikroglia, induzierte pluripotente Stammzellen, TREM2, Motilität, Chemotaxis