Factores moleculares en la neuroinflamación y la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo íntimamente relacionado con la neuroinflamación crónica. La acumulación de agregados anómalos de proteína τ y β amiloide en las neuronas del cerebro desencadena respuestas inmunitarias y activa la microglía, las principales células inmunitarias del sistema nervioso central. La incapacidad para eliminar estos agregados proteicos y la activación crónica de la microglía mantienen la neuroinflamación, dañan las neuronas y deterioran la función sináptica. La microglía se está posicionando como un factor clave en diferentes enfermedades neurodegenerativas y del neurodesarrollo, debido a su función en la vigilancia inmunitaria, en la detección y respuesta a lesiones cerebrales locales y en la actividad neuronal anómala. Además, en diferentes estudios genéticos se han identificado varios genes de riesgo de la EA que se expresan mayoritariamente en la microglía.
Microglía generada a partir de células madre pluripotentes inducidas
El equipo del proyecto iMIND, que se llevó a cabo con el apoyo las Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA, por sus siglas en inglés), empleó células madre pluripotentes inducidas (CMPi) para generar microgliocitos «in vitro» y estudiar la funciones normales y patológicas de genes asociados a la EA. «Obtener información sobre la función normal de los genes asociados a la EA mejorará nuestra comprensión de los mecanismos que subyacen a esta afección», explica Alberto Granzotto, beneficiario de una beca de investigación individual MSCA. El proyecto se centró en el receptor de superficie celular TREM2, que se expresa sobre todo en la microglía y se une a diversos ligandos como, por ejemplo, los péptidos β amiloide. La unión del ligando desencadena procesos intracelulares posteriores implicados en diferentes funciones de la microglía, como la proliferación, la fagocitosis y la supervivencia.
Información sobre la función del TREM2 en la microglía y la EA
Aunque raras, las variantes de pérdida de función del TREM2 se han relacionado con un mayor riesgo de EA, pero aún no se comprenden del todo los mecanismos moleculares subyacentes que vinculan la deficiencia de la señalización del TREM2 con el fenotipo de EA. Granzotto y sus colaboradores se propusieron determinar el modo en que la pérdida del TREM2 en la microglía afecta al calcio, un segundo mensajero ubicuo que participa en múltiples procesos celulares. La neuroinflamación se ha asociado con una alteración de la señalización del calcio, y la microglía, en particular, presenta respuestas del calcio anómalas en modelos murinos de la EA. En microgliocitos con TREM2 suprimidos, los investigadores detectaron una señalización atípica del calcio frente a señales ambientales relacionadas con el daño tisular. Este hallazgo sugirió que el TREM2 participa en la regulación de la ruta de señalización del calcio y que, además, parece influir en los niveles de calcio citosólico. La señalización de calcio anormal afectó sobre todo a la motilidad y quimiotaxia de los microgliocitos, lo que destaca la importancia de la señalización del calcio en la capacidad óptima de migración de los microgliocitos y revela nuevas rutas que podrían estar involucradas en la EA.
Nuevos tratamientos potenciales para la EA
La investigación del equipo de iMIND proporcionó pruebas fundamentales sobre la señalización del TREM2. Sus resultados tienen especial relevancia en el contexto de los ensayos clínicos que evalúan la eficacia de los anticuerpos activadores del TREM2 como potencial tratamiento para la EA. «Nuestros hallazgos han posibilitado identificar nuevas dianas farmacológicas potenciales para contrarrestar los procesos neuroinflamatorios relacionados con la patogénesis de la EA», recalca Granzotto. Los planes futuros incluyen la investigación de los mecanismos que relacionan la señalización del calcio con la motilidad y la migración en la microglía. La motilidad microglial atípica hacia zonas dañadas del sistema nervioso central parece ser una característica distintiva de la neurodegeneración. Por lo tanto, se prevé que los conocimientos sobre los mecanismos de migración microglial contribuyan a la comprensión y la remisión de las enfermedades neuroinflamatorias.
Palabras clave
iMIND, enfermedad de Alzheimer, EA, microglía, células madre pluripotentes inducidas, TREM2, motilidad, quimiotaxia
