Attori molecolari nella neuroinfiammazione e nella malattia di Alzheimer
L’Alzheimer è una malattia neurodegenerativa per la quale non esistono cure o trattamenti efficaci. In questa patologia, l’accumulo di aggregati anomali di beta-amiloide e proteina tau nelle cellule neuronali del cervello innesca risposte immunitarie e attiva la microglia, l’insieme di cellule immunitarie primarie del sistema nervoso centrale. La mancata eliminazione degli aggregati proteici e l’attivazione cronica della microglia perpetua la neuroinfiammazione, danneggiando i neuroni e compromettendo le funzioni sinaptiche. La microglia si sta dimostrando un fattore fondamentale in diverse patologie del neurosviluppo e neurodegenerative a causa del suo ruolo nella sorveglianza immunitaria, nel rilevamento delle lesioni cerebrali e nella risposta ad esse, nonché nell’attività neuronale anomala. Inoltre, alcuni studi genetici hanno evidenziato che numerosi geni legati al rischio di Alzheimer hanno un’espressione elevata nella microglia.
Microglia generata da cellule staminali pluripotenti indotte
Il progetto iMIND, condotto con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, ha utilizzato cellule staminali pluripotenti indotte per generare cellule di microglia in vitro e studiare le funzioni normali e patologiche dei geni associati alla malattia. «Conoscere la normale funzione dei geni associati alla malattia ci permetterà di comprendere meglio i meccanismi alla base dell’Alzheimer», spiega Alberto Granzotto, il borsista di ricerca MSCA. Il progetto ha concentrato l’attenzione sul recettore transmembrana TREM2, espresso prevalentemente nella microglia e legante un’ampia serie di ligandi, tra cui i peptidi beta-amiloidi. Tale legame innesca eventi intracellulari a valle, implicati in varie funzioni della microglia come la proliferazione, la fagocitosi e la sopravvivenza.
Un approfondimento sul ruolo di TREM2 nella microglia e nella malattia di Alzheimer
Sebbene rare, le varianti di TREM2 che comportano la perdita di funzioni sono state associate a un maggiore rischio di sviluppare Alzheimer, ma è ancora poco chiaro il meccanismo molecolare alla base che lega le carenze della segnalazione di TREM2 con il fenotipo di questa malattia. Granzotto e i suoi colleghi si sono dunque prefissi di chiarire come le microglia carenti di TREM2 influiscano sul calcio, un secondo messaggero onnipresente che è coinvolto in svariati processi cellulari. La neuroinfiammazione è stata associata a un’alterazione della segnalazione del calcio e le microglia, in particolare, mostrano risposte alterate al calcio nei modelli murini di Alzheimer. Nelle microglia ingegnerizzate in cui TREM2 è stato disattivato, i ricercatori hanno rilevato una segnalazione aberrante del calcio in seguito al rilevamento di segnali ambientali legati al danno tissutale. Questo indica che TREM2 è coinvolto nella regolazione della via di segnalazione del calcio e sembra influenzare i livelli di calcio citosolico. La motilità e la chemiotassi microgliali sono state influenzate da una perturbazione della segnalazione del calcio. Tale risultato chiarisce l’importanza della segnalazione del calcio per una capacità migratoria ottimale della microglia e suggerisce nuove vie potenzialmente coinvolte nella malattia di Alzheimer.
Nuovi approcci terapeutici in vista per la malattia di Alzheimer
La ricerca di iMIND ha fornito prove cruciali sulla segnalazione di TREM2. Le conclusioni del progetto hanno grande rilevanza nel contesto delle sperimentazioni cliniche che valutano l’efficacia degli anticorpi attivanti TREM2 come potenziale terapia contro l’Alzheimer. «I nostri risultati individuano nuovi potenziali bersagli farmacologici per contrastare i processi neuroinfiammatori legati alla patogenesi dell’Alzheimer», sottolinea Granzotto. In futuro, il progetto si propone di studiare i meccanismi di collegamento tra la segnalazione del calcio e la motilità e la migrazione della microglia. La motilità microgliale difettosa verso le aree danneggiate del sistema nervoso centrale sembra essere una caratteristica chiave della neurodegenerazione. Per questo motivo, comprendere i meccanismi di migrazione microgliale potrebbe aiutarci a capire e a curare le malattie neuroinfiammatorie.
Parole chiave
iMIND, malattia di Alzheimer, microglia, cellule staminali pluripotenti indotte, TREM2, motilità, chemiotassi