Description du projet
Protéines microgliales et maladie d’Alzheimer
À mesure que la population mondiale vieillit, les maladies associées au vieillissement augmentent en fréquence. Parmi elles figure la maladie incurable d’Alzheimer (MA), une maladie neurodégénérative débilitante qui entraîne une perte de mémoire et de cognition. Récemment, des chercheurs ont identifié une mutation protectrice dans un gène associé à la MA. Le gène code une protéine abondante dans la microglie, des cellules qui engloutissent et digèrent les débris cellulaires et les cellules mortes du cerveau et de la moelle épinière, jouant un rôle important dans l’immunité. iMIND crée des lignées de cellules microgliales humaines à partir de cellules souches saines et dérivées de la MA. Elles seront éditées pour exprimer la mutation. Les études pourraient élucider de nouveaux mécanismes moléculaires de la MA et indiquer des thérapies.
Objectif
Alzheimer’s disease (AD) is an irreversible neurodegenerative condition affecting 50 million people worldwide. To date, no disease modifying therapy for AD is available. Neuroinflammation is emerging as an important component of the disease. A recent GWAS analysis identified a rare protective coding mutation (P522A) in the PLCG2 (Phospholipase C Gamma 2) gene that is associated with AD. Interestingly, the gene encodes a transmembrane signaling enzyme that is highly enriched in microglia. The major aim of the proposal revolves around the functional characterization of the P522A mutation in microglia. To that aim, using an array of biochemical, imaging, functional, and transcriptomic assays, we will investigate human microglia generated from control- and AD patient-derived induced pluripotent stem cells (iPSCs). iPSCs will be gene-edited to generate P522A mutated isogenic cell lines. The proposal aims at identifying novel therapeutic targets and, in line with the objectives of the H2020 Framework Programme, explores new grounds in the molecular underpinnings of AD. The use of cutting-edge and innovative approaches (CRISPR/Cas9 gene editing, iPSC reprogramming, RNA-Seq analysis, high-throughput screening, and subcellular calcium imaging) provides a novel experimental model that is closer to the pathological processes of the AD brain and bypasses the limitations and shortcomings of preclinical AD animal models.
Champ scientifique
- medical and health sciencesbasic medicineneurologydementiaalzheimer
- medical and health sciencesmedical biotechnologygenetic engineeringgene therapy
- natural scienceschemical sciencesinorganic chemistryalkaline earth metals
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologiesstem cells
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsmutation
Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
66013 Chieti
Italie