Neue Therapiemöglichkeiten für Fettlebererkrankungen
Die Weltgesundheitsorganisation warnt vor der starken Zunahme von Adipositas und geht davon aus, dass sich die Zahl der durch Fettleibigkeit verursachten Krankheiten in den nächsten zwanzig Jahren verdoppeln oder sogar verdreifachen könnte, u. a. die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD). Die chronische, oft asymptomatische Erkrankung ist auch Ursache für nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), eine entzündliche Erkrankung der Leber, die zu Funktionsstörungen und sogar Leberkrebs führen kann. Beiden Erkrankungen kann bislang nicht wirksam gegengesteuert werden. „Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung ist in Industrie- und Entwicklungsländern die häufigste Lebererkrankung“, erklärt Mathias Heikenwälder, Leiter der Abteilung „Chronische Entzündungen und Krebs“ am Deutschen Krebsforschungszentrum. „Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom) verzeichnet so u. a. in Europa, Indien und den Vereinigten Staaten eine der höchsten Zuwachsraten.“ Allerdings existieren noch kaum prädiktive Marker, mit denen das Risiko ermittelt werden kann, ob sich eine Leberentzündung zu Leberkrebs weiterentwickelt. Auch wirksame Therapien gegen Leberentzündung, deren Weiterentwicklung zu Leberkrebs oder zur Behandlung von NASH-induziertem Leberkrebs stehen noch aus. Hier könnte das EU-finanzierte Projekt FAITH nun Erfolge verbuchen. „Unser Ziel war die Entwicklung spezifischer, nebenwirkungsfreier Therapien“, sagt Heikenwälder, der leitende Projektwissenschaftler. „Und hierfür untersuchten wir die Mechanismen hinter dieser Leberentzündung.“
Thrombozytenaggregationshemmer zur Umkehrung des Krankheitsverlaufs bei NASH
Da der Forschungsschwerpunkt bislang auf niedermolekularen Substanzen gegen die fibrotischen Veränderungen und andere Leberschäden lag, untersuchte FAITH nun Zusammenhänge zwischen entzündungsfördernden Zellen, Stoffwechselstörungen in der Leber und der Leberentzündung NASH. Heikenwälder nennt zwei Gründe für diesen Ansatz: Erstens ist NASH eine entzündlich bedingte Stoffwechselstörung, zweitens besteht zwar ein Zusammenhang zwischen Fibrose und NASH, die aber keine direkte Folge fibrotischer Veränderungen ist. Vorklinische Studien, die das Projektteam an Mausmodellen und menschlichem Gewebe durchführte, zeigten, dass sowohl für die Entstehung als auch die Chronifizierung der Erkrankung Immunzellen verantwortlich sind. Zudem nehmen Anzahl, Aktivierung und Aggregation von Blutplättchen (Thrombozyten) in der entzündeten Leber zu, die dafür sorgen, dass Immunzellen zur Leber rekrutiert und dort zurückgehalten werden. „Den Ergebnissen zufolge ist die konventionelle Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern eine Option, um NASH zu heilen und fibrotische Veränderungen teilweise rückgängig zu machen“, erklärt Heikenwälder.
Neuer Ansatz zur Behandlung von NASH und NASH-assoziiertem Leberkrebs
Aufbauend auf diesen Ergebnissen entwickelte das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt FAITH einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von NASH und deren Weiterentwicklung zu Leberkrebs. Dabei verhindern thrombozytenspezifische Antikörper bzw. Nanokörper den entzündungsfördernden Effekt der Blutplättchen, nicht jedoch deren blutstillende Funktion. „An unseren präklinischen Modellen demonstrierten wir eindeutig, dass eine verfettete, kranke Leber mit thrombozytenspezifischen Antikörpern bzw. Nanokörpern wieder gesunden kann“, so Heikenwälder. „Damit eignet sich unser Ansatz nicht nur zur Behandlung von NASH, sondern könnte auch verhindern, dass aus einer Fettlebererkrankung Leberkrebs entsteht.“
Basis für Therapien der nächsten Generation
Die Ergebnisse der Therapie mit den von FAITH entwickelten thrombozytenspezifischen Antikörpern wurden bereits in größeren Studien zu Leberkrebs und Fibrose reproduziert. „Damit ist die Basis für künftige Therapien chronischer Lebererkrankungen und neue Medikamente zur Behandlung von NASH und deren Progression zu Krebs geschaffen“, schließt Heikenwälder. Auch nach Projektende forscht das Projekt weiter zu NASH, Blutplättchen und Leberkrebs. So wird ein umfassendes Screening der entwickelten Medikamente vorbereitet, und es wurde fachliche Expertise für eine effizientere Herstellung der erforderlichen Antikörper herangezogen.
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