Łączenie manipulowania metabolizmem z immunoterapią jako alternatywna strategia przeciwnowotworowa
Pomimo obiecujących wyników przedklinicznych u wielu chorych na raka immunoterapia nie dała tak dobrych wyników, jak oczekiwano. Warunki dotyczące dostarczania składników odżywczych, poziomu tlenu i kwasowości w mikrośrodowisku nowotworu mogą przyczynić się do zwiększenia skuteczności immunoterapii poprzez wpływ na aktywację i działanie komórek odpornościowych. Co więcej, różne typy komórek obecnych w nowotworach mogą ze sobą współdziałać lub konkurować pod względem metabolicznym.
Badanie metabolizmu przeciwnowotworowych limfocytów T
Aby lepiej przyjrzeć się metabolizmowi komórek odpornościowych, naukowcy pracujący w ramach projektu Immunometabolomics skupili się na cytotoksycznych limfocytach T CD8+ znanych ze swego wyjątkowego działania cytotoksycznego i zabijania komórek nowotworowych. Badanie przeprowadzono dzięki wsparciu z działania „Maria Skłodowska-Curie” i przebiegało ono w dwóch różnych kierunkach badawczych. Pierwszy z nich skupił się na szlaku pentozofosforanowym, który generuje NADPH (dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy), wysokoenergetyczną cząsteczkę niezbędną do przeprowadzania reakcji anabolicznych i syntezy cukrów rybozo-5-fosforanu wykorzystywanych w DNA i RNA. Drugi badał katabolizm seryny związany z syntezą nukleotydów. Pracownik naukowy działań MSC Juan Carlos García-Cañaveras wraz z zespołem Agustína Lahoza z Instytutu Badań nad Zdrowiem Szpitala La Fe w Walencji wyhodował w warunkach in vitro na różnych podłożach lub przy użyciu farmakologicznej inhibicji specyficznych enzymów, takich jak dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa G6PD, związana ze szlakiem pentozofosforanowym, limfocyty T CD8+. Przy użyciu cytometrii przepływowej scharakteryzowali oni aktywację i proliferację limfocytów T, a także ich funkcję efektorową poprzez wytwarzanie interferonu gamma (IFNγ) i czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Przeprowadzili oni również analizy metabolomiczne z wykorzystaniem chromatografii cieczowej w połączeniu ze spektrometrią mas, które pozwalają na monitorowanie włączania izotopów węgla do dalszych metabolitów oraz na stwierdzanie zmian w szlakach metabolicznych. „Pokonaliśmy ograniczenia techniczne i przy użyciu najnowocześniejszej, opartej na spektrometrii masowej, metabolomice, uzyskaliśmy wiedzę na temat metabolizmu limfocytów T CD8+”, podkreśla Lahoz. Dzięki nowym testom komórkowym zespół badawczy był w stanie zbadać szlak pentozowy z większą czułością i specyficznością oraz opracować specyficzne inhibitory do celowania w G6PD w komórkach. Narzędzia te miały kluczowe znaczenie dla rozszyfrowania roli G6PD w odpowiedziach efektorowych limfocytów T CD8+. Wyniki wykazały, że zahamowanie szlaku pentozofosforanowego zmniejsza odpowiedź efektorową w limfocytach T CD8+, a tym samym może posłużyć za potencjalny cel terapeutyczny w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Trwające obecnie prace pozwolą określić, czy kontrolowane czasowo wzmocnienie szlaku pentozowego w limfocytach T CD8+ może zwiększyć odpowiedzi efektorowe i działanie przeciwnowotworowe. Ponadto zespół projektu Immunometabolomics jest zainteresowany znaczeniem szlaku pentozowego w mikrośrodowisku nowotworu o niskiej zawartości glukozy.
Poznanie metabolizmu seryny pozwala na odkrycie nowych celów terapeutycznych
W odniesieniu do metabolizmu seryny naukowcy opracowali inhibitor kluczowego enzymu, hydroksymetylotransferazy serynowej SHMT, zaangażowanego w syntezę, a tym samym w proliferację nukleotydów. Blokowanie katabolizmu seryny w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej T-komórkowej (ang. T-cell acute lymphoblastic leukaemia, T ALL) hamowało proliferację in vitro i zwiększało przeżycie w mysim modelu. Wszystkie te ustalenia wskazują, że inhibicja SHMT może służyć jako strategia uzupełniająca w leczeniu T ALL. „Ogólnie rzecz biorąc, kluczowym celem naszego zespołu jest wzmocnienie odporności przeciwnowotworowej. Chcemy też ocenić połączenie manipulacji metabolizmem z immunoterapią jako alternatywną strategię walki z nowotworami”, podsumowuje García-Cañaveras. Niedawne zatwierdzenie regulacyjne połączenia leczenia raka płuca antyfolianami z immunoterapią potwierdza strategię przeciwnowotworową projektu Immunometabolomics.
Słowa kluczowe
Immunometabolomics, immunoterapia, limfocyty T CD8+, metabolizm komórkowy, szlak pentozowy, G6PD, metabolizm seryny, SHMT, białaczka
