Combiner la manipulation du métabolisme avec l’immunothérapie comme stratégie alternative contre le cancer
Malgré des résultats précliniques prometteurs, l’immunothérapie ne s’est pas avérée aussi efficace chez de nombreux patients atteints de cancer. Les conditions dans le microenvironnement tumoral en termes d’approvisionnement en nutriments, de niveaux d’oxygène et d’acidité peuvent contribuer à l’efficacité de l’immunothérapie en affectant l’activation et la fonction des cellules immunitaires. En outre, les différents types de cellules présents dans les tumeurs peuvent entrer en synergie ou en compétition sur le plan métabolique.
Étudier le métabolisme des cellules T antitumorales
Pour fournir un aperçu du métabolisme des cellules immunitaires, les chercheurs du projet Immunometabolomics se sont concentrés sur les cellules T CD8+ cytotoxiques connues pour leur efficacité exceptionnelle en termes d’activité cytotoxique et de destruction des cellules tumorales. La recherche a été entreprise avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie et a suivi deux pistes de recherche différentes. La première concernait la voie pentose phosphate qui génère la molécule à haute énergie nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) nécessaire pour les réactions anaboliques et la synthèse du sucre ribose-5-phosphate utilisé dans l’ADN et l’ARN. La deuxième voie envisagée était le catabolisme de la sérine impliqué dans la synthèse des nucléotides. Avec l’équipe d’Agustín Lahoz, de l’IIS (institut de recherche médicale hospitalière) La Fe de Valence, Juan Carlos García-Cañaveras, titulaire d’une bourse de recherche MSC (Marie Skłodowska-Curie), a cultivé des cellules T CD8+ in vitro dans différents milieux ou sous inhibition pharmacologique d’enzymes spécifiques, telles que la glucose-6-phosphate déshydrogénase G6PD, impliquée dans la voie du pentose phosphate. En utilisant la cytométrie en flux, ils ont caractérisé l’activation et la prolifération des cellules T ainsi que leur fonction effectrice par la production d’interféron-gamma et de facteur de nécrose tumorale alpha. Ils ont également effectué des analyses métabolomiques en utilisant la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse qui permettent de surveiller en aval l’incorporation des isotopes de carbone dans les métabolites et de déduire des changements dans les voies métaboliques. «Nous avons surmonté les limites techniques et en utilisant la métabolomique de pointe basée sur la spectrométrie de masse, nous avons avancé dans la connaissance du métabolisme des cellules T CD8+», souligne Agustín Lahoz. Grâce à de nouveaux tests cellulaires, l’équipe de recherche a pu évaluer la voie du pentose de manière plus sensible et spécifique et élaborer des inhibiteurs spécifiques pour cibler la G6PD dans les cellules. Ces outils ont été essentiels pour déchiffrer le rôle de la G6PD dans les réponses des lymphocytes T CD8+ effecteurs. Les résultats ont montré que l’inhibition de la voie du pentose phosphate diminue la réponse effectrice dans les cellules T CD8+ et peut donc servir de cible thérapeutique potentielle dans les maladies auto-immunes. Les travaux en cours détermineront si une amélioration contrôlée dans le temps de la voie du pentose dans les cellules T CD8+ pourrait augmenter les réponses effectrices et l’activité antitumorale. En outre, l’équipe d’Immunometabolomics s’intéresse à la pertinence de la voie du pentose dans le microenvironnement tumoral à faible taux de glucose.
Un aperçu du métabolisme de la sérine dévoile de nouvelles cibles thérapeutiques
En ce qui concerne le métabolisme de la sérine, les scientifiques ont élaboré un inhibiteur contre l’enzyme clé sérine hydroxyméthyltransférase (SHMT), impliquée dans la synthèse des nucléotides et donc dans la prolifération. Le blocage du catabolisme de la sérine dans la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T ALL) a inhibé la prolifération in vitro et augmenté la survie dans un modèle murin de la maladie. Collectivement, ces résultats ont indiqué que l’inhibition de la SHMT pourrait servir une stratégie complémentaire dans le traitement de la T ALL. «Dans l’ensemble, l’amélioration des réponses immunitaires antitumorales constitue un objectif clé pour notre équipe et nous souhaitons évaluer la combinaison de la manipulation du métabolisme et de l’immunothérapie comme stratégie anticancéreuse alternative», conclut Carlos García-Cañaveras. La récente approbation réglementaire de l’association du traitement antifolate et de l’immunothérapie pour le cancer du poumon corrobore la stratégie anticancéreuse d’Immunometabolomics.
Mots‑clés
Immunometabolomics, immunothérapie, lymphocytes T CD8+, métabolisme cellulaire, voie du pentose, G6PD, métabolisme de la sérine, SHMT, leucémie
