Manipulación del metabolismo e inmunoterapia combinados como estrategia alternativa contra el cáncer
A pesar de obtenerse resultados preclínicos prometedores, la inmunoterapia no ha mostrado la misma eficacia en muchos pacientes con cáncer. Las condiciones en el microentorno del tumor en términos de suministro de nutrientes, niveles de oxígeno y acidez pueden contribuir a la eficacia de la inmunoterapia, al afectar a la activación y función de las células inmunes. Además, los diferentes tipos de células presentes en los tumores pueden generar sinergias o competir metabólicamente entre sí.
Estudiar el metabolismo de las células T antitumorales
Para generar información sobre el metabolismo de las células inmunitarias, los científicos del proyecto Immunometabolomics estudiaron los linfocitos T CD8 + citotóxicos, conocidos por su excepcional actividad citotóxica y su capacidad para destruir células tumorales. La investigación se llevó a cabo con el apoyo del programa Marie Skłodowska-Curie y siguió dos líneas de investigación diferentes. La primera se basó en la ruta de la pentosa fosfato, que genera la molécula de alta energía nicotinamida adenina dinucleótido fosfato NADPH necesaria para las reacciones anabólicas y la síntesis de azúcar ribosa-5-fosfato utilizada en el ADN y el ARN. La segunda fue el catabolismo de la serina, implicado en la síntesis de nucleótidos. El investigador becado por el programa Marie Skłodowska-Curie Juan Carlos García-Cañaveras, junto con el equipo de Agustín Lahoz en el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe de Valencia (España), cultivó células T CD8+ «in vitro» en diferentes medios o bajo inhibición farmacológica de enzimas específicas, como la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa G6PD, implicada en la ruta de las pentosas fosfato. Mediante citometría de flujo, caracterizaron la activación y proliferación de células T, así como su función efectora a través de la producción de interferón-gamma y factor de necrosis tumoral-alfa. También realizaron análisis metabolómicos utilizando cromatografía líquida combinada con espectrometría de masas para vigilar la incorporación de isótopos de carbono en metabolitos en un punto más avanzado y provocar cambios en las vías metabólicas. «Superamos las limitaciones técnicas y, mediante el empleo de metabolómica basada en espectrometría de masas de última generación, ampliamos el conocimiento del metabolismo de las células T CD8+», apunta Lahoz. El equipo de investigación empleó ensayos celulares novedosos en la evaluación de la vía de las pentosas de una manera más sensible y específica y el desarrollo de inhibidores específicos para la G6PD en células. Estas herramientas fueron fundamentales para descifrar la función de la G6PD en las respuestas de células T CD8+ efectoras. Los resultados mostraron que la inhibición de la vía de las pentosas fosfato disminuye la respuesta efectora en las células T CD8 + y, por tanto, podría servir como diana terapéutica en enfermedades autoinmunes. El trabajo en curso determinará si la mejora controlada en el tiempo de la vía de las pentosas en las células T CD8+ podría aumentar las respuestas efectoras y la actividad antitumoral. Además, el equipo de Immunometabolomics está interesado en la relevancia de la vía de las pentosas en el microentorno tumoral hipoglucémico.
Conocer el metabolismo de la serina para descubrir objetivos terapéuticos nuevos
Con respecto al metabolismo de la serina, los científicos desarrollaron un inhibidor contra la enzima clave serina hidroximetiltransferasa SHMT implicada en la síntesis de nucleótidos y, por tanto, en la proliferación. El bloqueo del catabolismo de la serina en la leucemia linfoblástica aguda de células T (T ALL) inhibió la proliferación «in vitro» y aumentó la supervivencia en un modelo murino de la enfermedad. En conjunto, estos hallazgos indicaron que la inhibición de SHMT podría servir como estrategia complementaria en el tratamiento de T ALL. «En general, potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales es un objetivo clave de nuestro equipo y tenemos la intención de evaluar la combinación de manipulación del metabolismo e inmunoterapia como estrategia alternativa contra el cáncer», concluye García-Cañaveras. La aprobación reciente de la combinación del tratamiento con antifolato e inmunoterapia contra el cáncer de pulmón respalda la estrategia anticancerígena de Immunometabolomics.
Palabras clave
Immunometabolomics, inmunoterapia, linfocitos T CD8 +, metabolismo celular, vía de las pentosas, G6PD, metabolismo de la serina, SHMT, leucemia
