Ein Kombinationsansatz aus Stoffwechselmanipulation und Immuntherapie als alternatives Konzept zur Krebsbekämpfung
Obwohl bereits vielversprechende präklinische Ergebnisse erzielt wurden, hat die Immuntherapie bei vielen Krebskranken noch nicht die gewünschte Wirksamkeit gezeigt. Die Bedingungen, die in der Mikroumgebung des Tumors im Hinblick auf Nährstoffversorgung, Sauerstoff- und Säuregehalt herrschen, beeinträchtigen die Aktivierung und Funktion der Immunzellen und könnten somit auch die Wirksamkeit der Immuntherapie beeinflussen. Zudem können die unterschiedlichen Zelltypen, die in Tumoren präsent sind, im Stoffwechsel zusammenwirken oder auch in Konkurrenz zueinander stehen.
Untersuchung des Stoffwechsels von Anti-Tumor-T-Zellen
Um Erkenntnisse über den Stoffwechsel von Immunzellen zu gewinnen, haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Projekts Immunometabolomics ihren Blick speziell auf zytotoxische CD8+ T-Zellen gerichtet, die sich durch eine außergewöhnlich starke zytotoxische und tumorzelltötende Aktivität auszeichnen. Ihre Forschung wurde im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützt und verfolgte zwei unterschiedliche Forschungsschwerpunkte. Der erste Schwerpunkt lag auf dem sogenannten Pentosephosphatweg. Dieser erzeugt das energiereiche Molekül Nicotinamidadenindinukleotidphosphat NADPH, das für anabole Reaktionen und die Synthese von Ribose-5-Phosphat-Zucker in der DNA und RNA nötig ist. Der zweite Schwerpunkt war der Serinkatabolismus und seine Beteiligung an der Nukleotidsynthese. Der Marie-Sklodowska-Curie-Stipendiat Juan Carlos García-Cañaveras und das Team von Agustín Lahoz am IIS-Institut des La-Fe-Krankenhauses in Valencia kultivierten CD8+ T-Zellen in vitro in unterschiedlichen Medien bzw. unter pharmakologischer Hemmung von bestimmten Enzymen, wie zum Beispiel Glukose-6-Phosphat-1-Dehydrogenase (G6PD), das im Pentosephosphatweg eine wichtige Rolle spielt. Anschließend charakterisierten die Forschenden mittels Durchflusszytometrie die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen sowie die Effektorfunktion, die diese durch die Produktion von Interferon-gamma und Tumornekrosefaktor-alpha ausüben. Außerdem führten sie mithilfe der Flüssigchromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung metabolische Analysen durch. Dies machte es möglich, den Einbau von Kohlenstoffisotopen in nachgelagerte Metaboliten zu beobachten und Rückschlüsse auf Veränderungen der Stoffwechselwege zu ziehen. „Wir konnten die technischen Beschränkungen überwinden und durch metabolomische Verfahren auf der Grundlage innovativer Massenspektroskopie neue Erkenntnisse über den Stoffwechsel von CD8+ T-Zellen gewinnen“, betont Lahoz. Durch eine neue Form von Zellassays gelang es dem Forschungsteam, den Pentoseweg präziser und spezifischer zu beurteilen und spezifische Inhibitoren zur gezielten Hemmung von G6PD in Zellen zu entwickeln. Sie dienten als zentrales Werkzeug, um zu entschlüsseln, inwieweit G6PD auf die Effektorantwort von CD8+ T-Zellen einwirkt. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass die Hemmung des Pentosephosphatwegs zu einer abgeschwächten Effektorantwort der CD8+ T-Zellen führt und damit als mögliches therapeutisches Ziel bei Autoimmunerkrankungen in Frage kommt. Im weiteren Forschungsverlauf soll bestimmt werden, ob die Effektorantwort und die Antitumoraktivität durch eine zeitgesteuerte Verstärkung des Pentosewegs in CD8+ T-Zellen gesteigert werden könnten. Darüber hinaus möchte das Immunometabolomics-Team näher erforschen, welche Rolle der Pentoseweg bei Tumormikroumgebungen mit niedriger Glukosekonzentration spielt.
Projekterkenntnisse über den Serinstoffwechsel offenbaren neue therapeutische Ziele
Für die Untersuchung des Serinstoffwechsels entwickelten die Forschenden einen Inhibitor gegen das Schlüsselenzym Serin-Hydroxymethyltransferase (SHMT), das an der Nukleotidsynthese und damit auch an der Proliferation beteiligt ist. Die Blockierung des Serinkatabolismus bei T-Zell-akuter lymphoblastischer Leukämie (T-ALL) hemmte die Proliferation in vitro und erhöhte die Überlebensrate an einem Mausmodell der Erkrankung. Insgesamt deuteten diese Erkenntnisse darauf hin, dass die SHMT-Hemmung bei T-ALL als komplementäre Behandlungsstrategie eingesetzt werden könnte. „Die Verbesserung der Antitumor-Immunantworten gehört allgemein zu den Kernzielen unseres Teams, zudem wollten wir die Kombination von Stoffwechselmanipulation und Immuntherapie als alternativen Therapieansatz gegen Krebs untersuchen“, so García-Cañaveras abschließend. Die kürzlich erfolgte behördliche Zulassung für den kombinierten Ansatz aus Antifolatbehandlung und Immuntherapie bei Lungenkrebs bestätigt Immunometabolomics in seiner Strategie zur Krebsbehandlung.
Schlüsselbegriffe
Immunometabolomics, Immuntherapie, CD8+ T-Zellen, Zellstoffwechsel, Pentosephosphatweg, Pentoseweg, G6PD, Serinstoffwechsel, SHMT, Leukämie
