Abbinamento di manipolazione metabolica e immunoterapia come strategia antitumorale alternativa
Nonostante i promettenti risultati preclinici, l’immunoterapia non si è dimostrata poi così efficace in molti pazienti oncologici. Le condizioni del microambiente tumorale, in termini di approvvigionamento di sostanze nutritive, livelli di ossigeno e acidità, potrebbero contribuire all’efficacia dell’immunoterapia influenzando l’attivazione e la funzionalità delle cellule immunitarie. Inoltre, i vari tipi di cellule presenti nei tumori possono agire in sinergia o in competizione a livello metabolico.
Studio del metabolismo delle cellule T antitumorali
Per fornire indicazioni sul metabolismo cellulare, gli scienziati del progetto Immunometabolomics si sono concentrati sulle cellule T CD8+ citotossiche, note per la loro straordinaria attività citotossica e di eliminazione delle cellule tumorali. La ricerca è stata intrapresa con il supporto del programma Marie Skłodowska-Curie e ha percorso due diverse linee di ricerca. La prima è stata la via dei pentoso fosfati, che genera la molecola nicotinammide adenina dinucleotide fosfato NADPH ad alta energia, necessaria per le reazioni anaboliche e per la sintesi degli zuccheri del ribosio 5-fosfato utilizzate nel DNA e nell’RNA. La seconda linea di ricerca si è occupata del catabolismo serino coinvolto nella sintesi nucleotidica. Il borsista di ricerca MSC Juan Carlos García-Cañaveras, insieme al gruppo di ricerca di Agustín Lahoz, presso l’IIS-Hospital La Fe di Valencia, ha coltivato in vitro cellule T CD8+ in diversi terreni o con l’inibizione farmacologica di enzimi specifici, quali il glucosio-6-fosfato deidrogenasi G6PD, coinvolto nella via dei pentoso fosfati. Avvalendosi della citometria a flusso, gli scienziati hanno caratterizzato l’attivazione e la proliferazione delle cellule T, oltre alla loro funzione effettrice, tramite la produzione di interferone-gamma e di fattore di necrosi tumorale alfa. Inoltre, hanno condotto analisi metabolomiche impiegando la cromatografia liquida associata alla spettrometria di massa, che consente di monitorare l’incorporazione di isotopi di carbonio nei metaboliti a valle e di dedurre le variazioni nelle vie metaboliche. «Abbiamo superato le limitazioni tecniche e, grazie alla metabolomica d’avanguardia basata sulla spettrometria di massa, abbiamo compiuto dei progressi nella comprensione del metabolismo delle cellule T CD8+», sottolinea Lahoz. Grazie a nuovi test cellulari, il gruppo di ricerca è riuscito a valutare la via dei pentosi con maggiore sensibilità e specificità e a sviluppare particolari inibitori per intervenire su G6PD nelle cellule, strumenti che si sono rivelati essenziali per decifrare il ruolo di G6PD nelle risposte effettrici delle cellule T CD8+. I risultati hanno dimostrato che l’inibizione della via dei pentoso fosfati riduce la risposta effettrice nelle cellule T CD8+ e può quindi fungere da potenziale bersaglio terapeutico nelle malattie autoimmuni. Il lavoro in atto stabilirà se l’incremento controllato nel tempo della via dei pentosi nelle cellule T CD8+ possa rafforzare le risposte effettrici e l’attività antitumorale. Inoltre, il gruppo responsabile di Immunometabolomics è interessato alla rilevanza della via dei pentosi nel microambiente tumorale a basso livello di glucosio.
Comprendere il metabolismo serino rivela nuovi bersagli terapeutici
In materia di metabolismo serino, gli scienziati hanno sviluppato un inibitore rivolto all’importante enzima glicina idrossimetiltransferasi SHMT, coinvolto nella sintesi nucleotidica e quindi nella proliferazione. Bloccare il catabolismo serino della leucemia linfoblastica acuta a cellule T ha inibito la proliferazione in vitro e aumentato il tasso di sopravvivenza in un modello murino della malattia. Complessivamente, questi risultati hanno indicato che l’inibizione di SHMT poteva fungere da strategia complementare nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule T. «In generale, l’obiettivo principale del nostro gruppo è il potenziamento delle risposte immunitarie antitumorali e intendiamo valutare l’abbinamento della manipolazione metabolica all’immunoterapia come strategia antitumorale alternativa», conclude García-Cañaveras. L’approvazione normativa ottenuta di recente per il trattamento combinato di antifolati e immunoterapia per il cancro ai polmoni corrobora la strategia antitumorale di Immunometabolomics.
Parole chiave
Immunometabolomics, immunoterapia, cellule T CD8+, metabolismo cellulare, via dei pentosi, G6PD, metabolismo serino, SHMT, leucemia
