MoMAAV: ¿Hacia una terapia génica para todos?
La terapia génica representa una gran fuente de esperanza para los enfermos, casi independientemente de su afección. El hecho de cambiar el material genético defectuoso por genes administrados a las células humanas por portadores (vectores) como los virus podría llegar a hacer ver a un paciente ciego, permitir a un niño con distrofia muscular volver a caminar o incluso curar el cáncer. Entonces, ¿cómo podemos explicar que, veinte años después de ofrecer pruebas sobre su eficacia, la terapia génica no haya hecho más que empezar a cumplir su promesa inicial de cambiar completamente el sector de la atención sanitaria? La respuesta se relaciona parcialmente con el concepto de inmunogenicidad, la capacidad de una sustancia externa a nuestro organismo de provocar una respuesta inmunitaria. «Algunos de los resultados más interesantes de los estudios clínicos sobre transferencia génica han sido posibles gracias a los vectores de virus adenoasociados (VAA o AAV, por sus siglas en inglés)», afirma Federico Mingozzi, uno de los mayores expertos europeos en terapia génica. «Un problema es que los humanos somos huéspedes naturales de los VVA de tipo natural, el virus a partir del cual se derivan los vectores de la terapia génica. Algunas personas cuentan con anticuerpos contra esos vectores víricos y, por lo tanto, no pueden recibir terapia génica. Hay también un segundo problema: el vector puede ser inmunógeno y activar respuestas inmunitarias que afecten a la durabilidad de la terapia génica». Mingozzi es en la actualidad jefe científico de Spark Therapeutics y director de investigación de Inserm. Mientras ocupaba su cargo anterior como profesor asociado de la Universidad Pierre y Marie Curie, obtuvo una beca del CEI para llevar a cabo su proyecto MoMAAV (Molecular signatures and Modulation of immunity to Adeno-Associated Virus vectors) en 2014. El proyecto constaba de tres objetivos: comprender mejor qué hace que estos vectores de terapia génica sean inmunógenos; identificar las firmas moleculares de la respuesta inmunitaria; y diseñar estrategias para bloquear dichas respuestas. «Hacer frente a la inmunogenia de un virus representa una tarea muy difícil. Para ello debes comprender exactamente qué es lo que hace que esos vectores sean inmunógenos, a la vez que tienes en cuenta que nunca serás capaz de cambiar su naturaleza. La idea es más bien encontrar la manera de modificar la respuesta inmunitaria para posibilitar la eficacia a largo plazo tras la transferencia génica», explica Mingozzi.
Un enfoque primeramente humano
Al combinar sus conocimientos especializados con el acceso a muestras de los ensayos clínicos, Mingozzi cumplió con éxito los objetivos del proyecto mediante un enfoque bastante único. En lugar de usar primero modelos animales, como en la mayoría de las investigaciones inmunológicas, el equipo utilizó muestras humanas. Estas fueron obtenidas de donantes humanos expuestos al virus natural o en el marco de ensayos de terapia génica. «Lo que aprendimos utilizando la terapia génica con vectores VAA es que, por lo general, los modelos animales no permiten predecir de forma fiable la inmunogenia del VAA. De hecho, cuando utilizamos la terapia génica con animales no tenemos ningún problema de inmunogenia del VAA», subraya Mingozzi. Uno de los desenlaces más importantes del proyecto es un artículo publicado en el «Journal of Clinical Investigation». En dicha publicación, Mingozzi y sus colaboradores presentan las firmas de la respuesta inmunitaria contra el VAA en linfocitos humanos. También describen una posible intervención terapéutica para reducir la inmunogenia del vector en ensayos de terapia génica. El proyecto ya ha contribuido a diversos ensayos clínicos con sus nuevas tecnologías para la supervisión inmunitaria y sus contribuciones a los conocimientos sobre la inmunogenia en el contexto de los ensayos de terapias génicas. Uno de dichos ensayos se realiza con el apoyo de CURECN, un proyecto H2020 coordinado por Mingozzi. «El proyecto consiste en un trabajo traslacional dirigido a llevar la terapia génica a la práctica clínica para una afección hepática muy rara conocida como síndrome de Crigler-Najjar. El trabajo del proyecto MoMAAV se ha aplicado a este ensayo clínico para supervisar la respuesta inmunitaria en la terapia génica. Algunas de las estrategias inmunomoduladoras que se han aplicado en el marco del proyecto del CEI se están utilizando también en el ensayo clínico en curso», señala. El ensayo se encuentra actualmente detenido debido a la crisis de la COVID-19, pero Mingozzi espera poder retomar pronto estos trabajos. De resultar exitoso, este ensayo supondría un gran cambio para el sector. Haría que la terapia génica basada en vectores VAA —que ha demostrado su eficacia terapéutica persistente durante más de diez años— estuviese disponible para la práctica totalidad de los pacientes, con independencia de su perfil genético y de las respuestas inmunitarias.
Palabras clave
MoMAAV, terapia génica, inmunogenia, virus, VAA, virus adenoasociados, COVID-19
