MoMAAV: terapia genowa dla każdego?
Terapia genowa to nowa nadzieja dla pacjentów, w zasadzie niezależnie od ich schorzenia. Wystarczy zamienić wadliwy materiał genetyczny na geny dostarczane do ludzkich komórek przez nośniki (wektory) takie jak wirusy, a można nawet sprawić, że niewidomy odzyska wzrok, dziecko z dystrofią mięśniową będzie znowu chodzić, chory na raka wyzdrowieje. Czym więc wytłumaczyć to, że 20 lat po udowodnieniu skuteczności terapii genowej dopiero zaczyna ona podbijać sektor opieki zdrowotnej? Na pytanie to odpowiada częściowo koncepcja immunogenności, czyli zdolności do wywoływania odpowiedzi immunologicznej przez substancję obcą naszemu ciału. „Niektóre z najbardziej ekscytujących wyników uzyskanych w badaniach klinicznych nad transferem genów udało się osiągnąć dzięki wektorom wirusowym związanym z adenozą (ang. adeno-associated virus, AAV)”, stwierdza Federico Mingozzi, jeden z największych europejskich ekspertów w dziedzinie terapii genowej. „Jednym z problemów jest to, że my, ludzie, jesteśmy naturalnymi gospodarzami wirusa AAV typu dzikiego, czyli wirusa, na podstawie którego opracowano wektory stosowane w terapii genowej. Niektórzy z nas są nosicielami przeciwciał przeciwko tym wektorom wirusowym; w takim przypadku zastosowanie terapii genowej nie jest możliwe. Istnieje też druga kwestia: wektor może być immunogenny i aktywować odpowiedzi immunologiczne, które wpłyną na trwałość terapii genowej”. Mingozzi jest obecnie dyrektorem ds. nauki w Spark Therapeutics oraz dyrektorem ds. badań naukowych w Inserm. Na poprzednim stanowisku, jako profesor nadzwyczajny na Uniwersytecie Piotra i Marii Curie, uzyskał w 2014 roku grant ERBN na realizację swego projektu MoMAAV (Molecular signatures and Modulation of immunity to Adeno-Associated Virus vectors). Projekt skupiał się na trzech celach: lepszym zrozumieniu, co sprawia, że wektory terapii genowej są immunogenne; rozpoznaniu sygnatur molekularnych odpowiedzi immunologicznej; oraz opracowaniu strategii zablokowania takich odpowiedzi. „Bardzo trudno jest rozwiązać kwestię immunogenności wirusa. Trzeba dokładnie zrozumieć, co sprawia, że wektory te są immunogenne, pamiętając przy tym, że nigdy nie uda się zmienić ich natury. Chodzi raczej o to, aby znaleźć sposób modyfikacji odpowiedzi immunologicznej, tak by transfer genów był skuteczny na dłuższą metę”, wyjaśnia Mingozzi.
Najpierw ludzie
Łącząc swą wiedzę fachową z dostępem do próbek z badań klinicznych, Mingozzi pomyślnie zrealizował cele projektu, stosując dość nietypowe podejście. Zamiast wykorzystać najpierw modele zwierzęce, tak jak się to robi w większości badań nad immunogennością, zespół wykorzystał próbki pochodzące od ludzi. Pozyskano je od zdrowych ludzkich dawców narażonych na kontakt z wirusem typu dzikiego lub od uczestników badań nad terapią genową. „Stosując wektory AAV w terapii genowej, nauczyliśmy się, że modele zwierzęce są zwykle mało przydatne, jeśli chodzi o prognozowanie immunogenności AAV. W rzeczywistości, gdy stosuje się terapię genową u zwierząt, problem z immunogennością AAV w ogóle nie występuje”, wskazuje badacz. Jednym z najważniejszych wyników projektu jest praca opublikowana w czasopiśmie Journal of Clinical Investigation. W pracy tej Mingozzi i inni badacze prezentują sygnatury odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko wirusom AAV w ludzkich limfocytach. Opisują też potencjalną interwencję terapeutyczną mającą na celu ograniczenie immunogenności wektorów w badaniach nad terapią genową. Projekt przyczynił się już do realizacji kilku badań klinicznych, w których wykorzystano te nowatorskie technologie monitorowania immunogenności. Pozwolił też lepiej zrozumieć immunogenność w kontekście badań nad terapią genową. Jedno z tych badań otrzymuje wsparcie z projektu CURECN koordynowanego przez Mingozziego w ramach programu H2020. „Projekt polega na pracy translacyjnej mającej na celu praktyczne zastosowanie terapii genowej w przypadku bardzo rzadkiej choroby wątroby zwanej zespołem Criglera-Najjara. W tym badaniu klinicznym wykorzystano wyniki prac z projektu MoMAAV, aby monitorować odpowiedź immunologiczną w terapii genowej. Niektóre strategie immunomodulacyjne, które stosowano w ramach projektu wspieranego przez ERBN, wykorzystuje się również w trwającym badaniu klinicznym”, podkreśla. Badanie obecnie wstrzymano z uwagi na kryzys związany z COVID-19, jednak Mingozzi ma nadzieję wkrótce wznowić prace. Sukces całkowicie zmieniłby sytuację w tej dziedzinie medycyny. Sprawiłby, że terapia genowa oparta na wektorze AAV (której trwałe skutki lecznicze w okresie ponad 10 lat już wykazano) będzie dostępna dla niemal wszystkich pacjentów, niezależnie od ich profilu genetycznego i odpowiedzi immunologicznych.
Słowa kluczowe
MoMAAV, terapia genowa, immunogenność, wirus, AAV, wirus związany z adenozą, COVID-19
