MoMAAV: vers une thérapie génique pour tous?
La thérapie génique est une formidable source d’espoir pour les patients – indépendamment de leur état ou presque. En échangeant du matériel génétique défectueux avec des gènes livrés aux cellules humaines par des porteurs (vecteurs) tels que des virus, on pourrait faire voir un patient aveugle, permettre à un enfant atteint de dystrophie musculaire de remarcher, ou même guérir un cancer. Alors, comment expliquer que, 20 ans après avoir prouvé son efficacité, la thérapie génique commence à peine à tenir ses promesses initiales de bouleverser le secteur des soins de santé? La réponse réside en partie dans un concept: l’immunogénicité, c’est-à-dire la capacité d’une substance étrangère à notre corps de provoquer une réponse immunitaire. «Certains des résultats les plus intéressants issus des études cliniques sur le transfert de gènes ont été obtenus grâce aux virus adéno‑associés (ou AAV pour adeno‑associated viral en anglais)», déclare Federico Mingozzi, l’un des plus éminents experts européens en matière de thérapie génique. «Un des problèmes réside dans le fait que nous, les humains, sommes des hôtes naturels de l’AAV de type sauvage – le virus dont sont issus les vecteurs de thérapie génique. Certains d’entre nous sont porteurs d’anticorps contre ces vecteurs viraux et ne peuvent donc pas bénéficier de la thérapie génique. Il existe également un second problème: le vecteur peut être immunogène, déclenchant des réponses immunitaires qui affecteront la viabilité de la thérapie génique.» Federico Mingozzi est actuellement directeur scientifique chez Spark Therapeutics et directeur de recherche à l’Inserm. Alors qu’il était professeur agrégé à l’Université Pierre et Marie Curie, il a obtenu une subvention du CER pour mener à bien son projet MoMAAV (Molecular signatures and Modulation of immunity to Adeno-Associated Virus vectors) en 2014. Les objectifs du projet étaient triples: mieux comprendre ce qui rend ces vecteurs de thérapie génique immunogènes; identifier les signatures moléculaires de la réponse immunitaire; et concevoir des stratégies pour bloquer ces réponses. «S’attaquer à l’immunogénicité d’un virus est une tâche très complexe. Vous devez comprendre exactement ce qui rend ces vecteurs immunogènes tout en gardant à l’esprit que vous ne pourrez jamais changer leur nature. L’idée est plutôt de trouver un moyen de modifier la réponse immunitaire, afin de permettre une efficacité à long terme après le transfert de gènes», explique Federico Mingozzi.
L’approche de «l’humain d’abord»
En alliant son expertise et son accès à des échantillons provenant d’essais cliniques, Federico Mingozzi a réussi à atteindre les objectifs du projet grâce à une approche pour le moins unique. Au lieu d’utiliser d’abord des modèles animaux, comme c’est le cas dans la plupart des recherches en immunologie, l’équipe a utilisé des échantillons humains. Ceux-ci ont été recueillis soit auprès de donneurs humains sains exposés au virus de type sauvage, soit dans le cadre d’essais de thérapie génique. «Ce que nous avons appris en menant la thérapie génique avec des vecteurs AAV, c’est que les modèles animaux en général ne sont pas un bon support pour prédire l’immunogénicité des AAV. En réalité, lorsque nous effectuons une thérapie génique sur des animaux, nous ne rencontrons aucun problème avec l’immunogénicité des AAV», souligne Federico Mingozzi. L’un des plus importants aboutissements du projet est un manuscrit publié dans le «Journal of Clinical Investigation». Dans ce manuscrit, Federico Mingozzi et ses pairs mettent en évidence les signatures de la réponse immunitaire contre les AAV chez les lymphocytes humains. Ils décrivent également une intervention thérapeutique potentielle destinée à réduire l’immunogénicité du vecteur dans les essais de thérapie génique. Le projet a déjà contribué à plusieurs essais cliniques, avec ses nouvelles technologies de surveillance immunitaire et ses contributions à la compréhension de l’immunogénicité dans le contexte des essais de thérapie génique. L’un de ces essais est soutenu dans le cadre du CURECN, un projet H2020 coordonné par Federico Mingozzi. «Le projet consiste en un travail de transposition visant à amener la thérapie génique en milieu hospitalier pour traiter une affection hépatique très rare appelée “syndrome de Crigler-Najjar”. Le travail du projet MoMAAV a été mis en application dans cet essai clinique, afin de surveiller la réponse immunitaire dans la thérapie génique. Certaines des stratégies d’immunomodulation que nous avons appliquées dans le cadre du projet du CER sont également utilisées dans l’essai clinique en cours», souligne-t-il. L’essai est actuellement suspendu en raison de la crise de la COVID-19, mais Federico Mingozzi espère reprendre les travaux très prochainement. Une réussite serait de nature à bouleverser le secteur. Cela mettrait la thérapie génique à base de vecteurs AAV – qui a déjà démontré une efficacité thérapeutique persistante depuis plus de 10 ans – à disposition de pratiquement tous les patients, quels que soient leur profil génétique et leurs réponses immunitaires.
Mots‑clés
MoMAAV, thérapie génique, immunogénicité, virus, AAV, virus adéno-associé, COVID-19
