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Inhalt archiviert am 2024-05-27

Molecular signatures and Modulation of immunity to Adeno-Associated Virus vectors

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Dank MoMAAV Gentherapie für alle?

Sicherheit und Erfolg von Gentherapien auf der Grundlage von viralen Vektoren hingen bisher vom genetischen Profil und der Immunantwort der behandelten Person ab. Dank der Arbeiten im Projekt MoMAAV könnte sich das jetzt ändern und die Behandlungsoption allen Patientinnen und Patienten zur Verfügung stehen.

Eine Gentherapie gibt erkrankten Personen große Hoffnung – fast unabhängig von ihrer Erkrankung. Man kann u. a. Viren als Träger (Vektoren) nutzen, um Gene in menschliche Zellen zu transportieren und dort fehlerhaftes genetisches Material auszutauschen. Mit solch einer Behandlung könnten Blinde theoretisch wieder sehen, ein Kind mit Muskeldystrophie könnte wieder gehen oder Krebs ließe sich heilen. Wie lässt es sich also erklären, dass 20 Jahre nach dem Nachweis ihrer Wirksamkeit die Gentherapie das Gesundheitswesen noch nicht wie anfangs versprochen völlig revolutionieren konnte? Ein Teil der Antwort steckt in dem Konzept der Immunogenität, also der Fähigkeit einer körperfremden Substanz, eine Immunantwort auszulösen. „Einige der spannendsten Ergebnisse aus klinischen Studien zum Gentransfer konnten dank Vektoren aus Adeno-assoziierten Viren (AAV) erzielt werden“, sagt Federico Mingozzi, einer der bekanntesten Fachleute für Gentherapie in Europa. „Problematisch ist aber, dass wir Menschen natürliche Wirte der wilden AAV sind, also des Virus, aus dem die Vektoren für die Gentherapie gewonnen werden. Einige Personen haben Antikörper gegen diese viralen Vektoren und können daher nicht mit Gentherapie behandelt werden. Ein weiteres Problem ist, dass der Vektor immunogen sein kann und Immunantworten auslöst, die sich auf die Wirkungsdauer der Gentherapie auswirken.“ Aktuell ist Mingozzi als wissenschaftlicher Leiter bei Spark Therapeutics und Forschungsleiter bei Inserm tätig. Als er noch außerordentlicher Professor an der Pariser Universität Pierre und Marie Curie war, erhielt er für sein Projekt MoMAAV (Molecular signatures and Modulation of immunity to Adeno-Associated Virus vectors) im Jahr 2014 ein Stipendium des Europäischen Forschungsrates (ERC). Es gab drei Projektziele: besser zu verstehen, was diese Vektoren der Gentherapie immunogen wirken lässt; die molekulare Signatur von Immunantworten zu bestimmen; sowie Strategien zu entwickeln, um diese Antworten zu unterdrücken. „Die Immunogenität eines Virus zu erforschen, ist sehr schwierig. Man muss exakt nachvollziehen, wodurch diese Vektoren immunogen werden und sich gleichzeitig bewusst sein, dass man sie niemals grundlegend verändern kann. Es geht also eher darum, die Immunantwort so modifizieren zu können, dass nach dem Gentransfer eine langfristige Wirkung erhalten bleibt“, erklärt Mingozzi.

Erster Schritt: Tests am Menschen

Mit einer Kombination aus eigenem Fachwissen und verschiedenen Proben aus klinischen Studien, die ihm vorlagen, konnte Mingozzi die Projektziele erreichen, und ging dabei eher ungewöhnlich vor. Statt zuerst auf Tiermodelle zurückzugreifen, wie es in der immunologischen Forschung üblich ist, nutzte das Team menschliche Proben. Diese stammten entweder von gesunden menschlichen Spendern, die Kontakt mit dem wilden Virus hatten, oder aus anderen Studien zur Gentherapie. „Anhand der Gentherapie mit AAV-Vektoren konnten wir erkennen, dass Tiermodelle allgemein nicht so gut zur Vorhersage von AAV-Immunogenität geeignet sind. Wenn wir Tiere gentherapeutisch behandeln, taucht eigentlich überhaupt keine AAV-Immunogenität auf“, betont Mingozzi. Als eines der wichtigsten Ergebnisse des Projekts wurde im Journal of Clinical Investigation ein Beitrag veröffentlicht, in dem Mingozzi und seine Kollegen die Signaturen der Immunantwort gegen AAV in menschlichen Lymphozyten vorstellen. Außerdem beschreiben sie darin eine potenzielle therapeutische Intervention, um die Vektorenimmunogenität in gentherapeutischen Studien zu reduzieren. Die neuen Technologien zur Immunüberwachung und die Erkenntnisse über Immunogenität im Kontext von Untersuchungen zur Gentherapie, die das Projekt hervorgebracht hat, sind bereits in mehrere klinische Studien eingeflossen. Eine davon wird von CURECN unterstützt, einem H2020-Projekt, das Mingozzi leitet. „Im Projekt wird translational gearbeitet, um die Gentherapie für das Crigler-Najjar-Syndrom, eine sehr seltene Lebererkrankung, klinisch einsatzbereit zu machen. Die Erkenntnisse aus MoMAAV wurden bei dieser klinischen Studie genutzt, um die Immunantwort bei der Gentherapie zu überwachen. Einige der Strategien zur Immunomodulation, die wir im ERC-Projekt angewandt hatten, werden nun auch in der laufenden klinischen Studie eingesetzt“, hebt er hervor. Wegen der COVID-19-Krise wurde die Studie unterbrochen, aber Mingozzi möchte die Arbeiten bald wieder aufnehmen. Ein Erfolg wäre eine Revolution für diesen medizinischen Bereich. Denn die Gentherapie auf der Grundlage von AAV-Vektoren – die seit über zehn Jahren nachweislich konstant therapeutisch wirksam ist – kann so praktisch allen Erkrankten zugänglich gemacht werden, unabhängig von genetischem Profil und Immunantwort.

Schlüsselbegriffe

MoMAAV, Gentherapie, Immunogenität, Virus, AAV, Adeno-assoziiertes Virus, COVID-19

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