Desbloquear la regulación metabólica en las leucemias para su futuro tratamiento
Los cambios metabólicos en las células son una de las principales características del cáncer. El metabolismo celular se regula mediante la expresión o supresión de las enzimas que controlan la producción de energía y otros componentes básicos para las células. En las células cancerosas, estas rutas suelen verse alteradas, aunque aún queda mucho por descubrir en cuanto a los mecanismos implicados. El proyecto HaemMetabolome, financiado con fondos europeos, se centró principalmente en la leucemia mieloide aguda (LMA), neoplasia hemática ocasionada por una combinación de mutaciones que dan lugar a una transformación maligna de las células. Dado que estos cánceres son aún muy difíciles de tratar y en Europa presentan tasas de supervivencia a cinco años de apenas el 15 %, se necesitan urgentemente mejores opciones de tratamiento. La Red de Formación Marie Skłodowska-Curie proporcionó formación especializada a diez investigadores noveles, en disciplinas que vinculan la biología de las células cancerosas con tecnologías fundamentales, tales como la bioinformática, la modelización matemática y el descubrimiento de fármacos.
Gran avance metodológico
Dado que el metabolismo energético está vinculado al control celular, poder influir en él ofrecería una oportunidad para tratar el cáncer. Por tanto, HaemMetabolome investigó la relación del metabolismo energético con la genética y la transducción de señales en las células de la LMA. Para ello, en el proyecto se utilizaron técnicas de espectrometría de masas (EM) y resonancia magnética nuclear (RMN) para explorar líneas celulares de neoplasia hemática y muestras de pacientes primarios a fin de determinar sus fenotipos metabólicos. También se analizó la función genética de reguladores metabólicos cruciales. «Fuimos los primeros en utilizar la RMN para llevar a cabo análisis metabólicos profundos en líneas celulares cancerosas y células cancerosas primarias, lo que supuso un gran avance metodológico», expone Ulrich Günther, coordinador del proyecto. HaemMetabolome investigó las sustancias químicas de moléculas pequeñas de células progenitoras en pacientes con LMA y las comparó con los genes del paciente y todas las proteínas que puede expresar una célula. «Antes de nuestro estudio, no se sabía mucho acerca de las diferencias entre células madre sanas y células de LMA. Las mutaciones genéticas de la LMA dan lugar a claras diferencias de señalización, por lo que sospechábamos que también identificaríamos diferencias metabólicas», explica Jan Schuringa, coordinador adjunto y director de la investigación. El metabolismo energético produce trifosfato de adenosina (ATP), compuesto que facilita muchos procesos celulares. Los estudios del proyecto indicaron que algunos subtipos de LMA producen ATP a partir de la glucosa, proceso conocido como glucólisis, mientras que otros dependen de enzimas que oxidan los nutrientes. El equipo identificó un elemento fundamental que regula dicho cambio, de gran importancia dado que su inhibición dificultó el avance de la leucemia en un subconjunto de casos. Este hecho se validó en pruebas de laboratorio, las cuales incluyeron ratones inmunodeficientes con xenoinjertos derivados de pacientes. En otro estudio se examinó la función de metabolitos individuales por medio de análisis de células en cultivos carentes de dichos metabolitos para determinar la importancia de aminoácidos específicos. Un estudiante investigó la reprogramación metabólica en células de tejido conectivo en contacto con células de LMA. Se identificaron metabolitos que proporcionan a las células de LMA los nutrientes necesarios para su supervivencia.
Potencial terapéutico
Los métodos de EM utilizaron kits como Biocrates para medir el metabolismo y los flujos metabólicos. También se desarrollaron programas informáticos de análisis de datos basados en los métodos de flujo de cromatografía de gases/espectrometría de masas. Ambos están actualmente a disposición de los investigadores. Se ha publicado información sobre los nuevos métodos de RMN del proyecto para estudiar el metabolismo en tiempo real y otros laboratorios de RMN están adoptando ya estos métodos. «Revelar el rango de reprogramación metabólica de la LMA debería ayudar a establecer dianas terapéuticas. Nuestros resultados en entornos carentes de metabolitos —que señalaron una elevada participación de metabolitos individuales asociados con enzimas— suponen dianas farmacológicas prometedoras», concluye Günther. Puesto que solo se utilizaron células humanas primarias para un subconjunto de los mecanismos metabólicos revelados por el proyecto, son necesarios más trabajos de corroboración.
Palabras clave
HaemMetabolome, sangre, cáncer, metabolismo, genética, metabolito, resonancia magnética nuclear, energía, células, espectrometría de masas, leucemia
