Déverrouiller la régulation métabolique des cancers leucémiques pour de futurs traitements
Les changements métaboliques dans les cellules représentent le signe distinctif par excellence du cancer. Le métabolisme cellulaire est régulé par l’expression ou la suppression d’enzymes responsables du contrôle de la production d’énergie ainsi que d’autres composants fondamentaux des cellules. Ces canaux sont souvent redirigés dans les cellules cancéreuses, même si ces mécanismes restent largement incompris. Le projet HaemMetabolome soutenu par l’UE s’intéresse tout particulièrement à la leucémie aiguë myéloïde (LAM), un cancer du sang caractérisé par une combinaison de mutations entraînant une transformation maligne des cellules. Dans la mesure où ces cancers restent pour le moment très difficiles à traiter, avec des taux de survie sur cinq ans de l’ordre de 15 % en Europe, il est crucial de développer de meilleures alternatives de traitement. Le réseau de formation Marie Skłodowska-Curie a dispensé une formation spécialisée à dix chercheurs en début de carrière dans des disciplines associant la biologie cellulaire cancéreuse avec des technologies clés comprenant la bio-informatique, la modélisation mathématique et la découverte médicamenteuse.
Une révolution méthodologique
Dans la mesure où le métabolisme énergétique est lié au contrôle cellulaire, être capable de l’influencer pourrait fournir une opportunité de traiter le cancer. C’est pourquoi le projet HaemMetabolome a étudié la manière dont le métabolisme énergétique est associé à la génétique, et à la transduction des signaux au sein des cellules de la LAM. Pour ce faire, le projet a utilisé les techniques de spectrométrie de masse (SM) et de résonance magnétique nucléaire (RMN) afin de dépister les lignées cellulaires du cancer hématologique ainsi que les échantillons des patients primaires en fonction de leurs phénotypes métaboliques. Ils ont également réalisé des analyses de la fonction des gènes sur des régulateurs métaboliques clés. «Nous avons été les premiers à utiliser la RMN pour effectuer des analyses métaboliques en profondeur des lignées cellulaires cancéreuses ainsi que des cellules cancéreuses primaires: une révolution méthodologique de grande importance», indique Ulrich Günther, le coordinateur du projet. Le projet HaemMetabolome a étudié les petits composants chimiques moléculaires issus des cellules blastes immatures chez les patients atteints de LAM. Ils les ont comparé aux gènes des patients et à toutes les protéines qui peuvent être exprimées par une cellule. «Avant nos recherches, la science connaissait peu de choses sur les différences entre des cellules souches saines et des cellules de la LAM. Les mutations génétiques de la LAM entraînent des différences de signaux concrètes, et nous avons donc également suspecté la présence de différences d’ordre métabolique», explique Jan Schuringa, coordinateur adjoint et directeur de la recherche. Le métabolisme énergétique produit de l’adénosine triphosphate (ATP), un composant responsable de nombreux processus cellulaires. Les études du projet ont indiqué qu’un sous-type de LAM produit de l’ATP à partir du glucose, un processus connu sous le nom de glycolyse, alors que d’autres se servent uniquement de la phosphorylation oxidative. L’équipe a identifié un élément crucial permettant la régulation de ce commutateur; son importance tient au fait que son inhibition perturbe le développement de la leucémie dans un sous-ensemble de cas. Cette thèse a été validée par des essais en laboratoire, notamment chez des souris immunodéprimées présentant des xenogreffes de cellules issues de patients atteints. Une autre étude a examiné le rôle des métabolites individuelles en criblant des cellules de milieux exempts de métabolites, identifiant ainsi l’importance d’acides aminés spécifiques. Un étudiant s’est intéressé à la reprogrammation métabolique de ces cellules de tissus conjonctifs en contact avec les cellules de la LAM. Ils ont identifié des métabolites qui fournissent les nutriments nécessaires à la survie des cellules de la LAM.
Potentiel thérapeutique
Les méthodes SM ont utilisé des kits tels que les kits de Biocrates, afin de mesurer le métabolisme ainsi que les flux métaboliques. Ils ont également mis au point un logiciel d’analyse de données basé sur les méthodes de flux de la chromatographie en phase gazeuse et de la spectrométrie de masse. Ces deux éléments sont actuellement à la disposition des chercheurs. Des informations concernant les nouvelles méthodes RMN pour l’étude en temps réel du métabolisme issues du projet ont déjà fait l’objet de publications, tandis que d’autres laboratoires RMN adoptent déjà ces approches. «Le fait de révéler toute l’étendue de la reprogrammation métabolique de la LAM devrait aider au ciblage thérapeutique. Nos résultats en milieux exempts de métabolites ont identifié le rôle important de métabolites individuelles associées aux enzymes; cela représente des cibles médicamenteuses prometteuses», conclut Ulrich Günther. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour corroborer les résultats du projet, dans la mesure où les cellules humaines primaires n’ont été utilisées que pour un sous-ensemble des mécanismes métaboliques découverts.
Mots‑clés
HaemMetabolome, sang, cancer, métabolisme, génétique, métabolite, Résonance magnétique nucléaire, énergie, cellules, Spectrométrie de masse, leucémie
