Il nuovo look della progettazione antibiotica
La maggior parte degli antibiotici clinicamente utili sono composti naturali prodotti da determinati microrganismi come difesa contro i patogeni. Per migliorare la loro potenza, le aziende farmaceutiche modificano chimicamente gli antibiotici naturali oppure generano analoghi semi-sintetici. Tuttavia, alcuni batteri patogeni, quali lo Staphylococcus aureus, rispondono alla pressione imposta dagli antibiotici naturali e migliorati sviluppando resistenza, ostacolando in modo significativo la loro efficacia. È interessante notare che la resistenza agli antimicrobici è una tattica fondamentale di sopravvivenza per molti microrganismi e che i geni di resistenza agli antibiotici esistevano ancora prima dell’utilizzo clinico degli antibiotici naturali. La resistenza si manifesta attraverso vari meccanismi molecolari, quali l’attivazione di pompe di efflusso del farmaco o mutazioni che modificano le tasche di legame agli antibiotici. Gli scienziati del progetto NOVRIB, finanziato dall’UE, hanno concentrato le proprie ricerche sugli antibiotici che hanno come bersaglio i ribosomi, gli assemblati multiproteici-RNA che guidano la biosintesi delle proteine. Dato il loro ruolo fondamentale nella vita, i ribosomi costituiscono un bersaglio per molti antibiotici, che in sostanza inibiscono la sintesi proteica nei microrganismi patogeni. Come sottolinea il premio Nobel per la chimica e coordinatrice del progetto, la prof.ssa Ada Yonath, «NOVRIB ha esplorato nuovi potenti composti selettivi badando non solo a combattere o ridurre la resistenza agli antibiotici, ma anche a preservare il microbioma e l’ambiente». Promozione degli antibiotici ribosomali Attualmente, la ricerca antibiotica si concentra principalmente su nicchie microbiche poco esplorate o sulla progettazione di nuove sonde chimiche per migliorare le prestazioni degli antibiotici esistenti. Il consorzio NOVRIB ha proposto un approccio diverso; essi hanno ampliato la ricerca comune per stabilire meccanismi di funzione antibiotica, selettività e resistenza ancora sconosciuti, scoprendo nuovi siti di legame agli antibiotici. Questi siti presentano un alto potenziale per diventare obiettivi utili per i quali appare meno probabile che si manifesti presto una resistenza. Per raggiungere questo obiettivo, gli scienziati hanno determinato la struttura dettagliata dei ribosomi dai batteri patogeni Staphylococcus aureus mediante cristallografia a raggi X o tramite la microscopia elettronica 3D recentemente sviluppata. Confrontando questa struttura con quella dei ribosomi di batteri non patogeni, hanno identificato motivi strutturali unici che forniscono nuovi siti per la progettazione di nuovi farmaci patogeno-specifici. «Ciò ha spianato la strada alla progettazione di nuovi antibiotici selettivi, meno suscettibili alla resistenza, affrontando così gli attuali problemi di resistenza acuta», continua la prof.ssa Yonath. Il futuro degli antibiotici L’emergere di ceppi multifarmaco resistenti, insieme ai pochissimi nuovi antibiotici attualmente presenti nel canale di scoperta di farmaci da parte delle aziende farmaceutiche, minacciano di riportarci all’era pre-antibiotica in cui le infezioni erano intrattabili. Guardando al futuro, la prof.ssa Yonath è fiduciosa ma sottolinea «la necessità immediata di nuovi agenti antibatterici». La tossicità degli antibiotici (e la diffusione della resistenza ai farmaci) è legata alla composizione chimica di molti degli antibiotici esistenti che risultano essere non biodegradabili e indigeribili dall’uomo o dagli animali. Di conseguenza, contaminano l’ambiente e possono entrare nei sistemi di irrigazione agricola, con implicazioni dirette per la salute umana e animale. I nuovi siti di legame agli antibiotici, scoperti da questo studio, potrebbero anche affrontare questo problema, poiché sarebbe possibile una progettazione in base a composti preferiti, con specificità di specie e tossicità minima, riducendo così la resistenza agli antibiotici diffusa e preservando al contempo il microbioma in maniera ecocompatibile. In sintesi, contrariamente alle attuali preferenze mediche degli antibiotici ad ampio spettro, l’approccio di analisi strutturale NOVRIB fornisce mezzi per la progettazione di antibiotici patogeno-specifici che mostrano selettività, biodegradabilità e tossicità minima. «Possiamo inoltre aspettarci che i farmaci ecocompatibili aiutino a ridurre la resistenza agli antibiotici», conclude la prof.ssa Yonath.
Parole chiave
NOVRIB, antibiotico, resistenza, ribosoma, batteri
