Microbioma humano: educar al sistema inmunitario para luchar contra las infecciones por hongos.
Los humanos han coevolucionado con hongos de diversos hábitats u comensales (denominados micobioma) que se localizan en las superficies de la mucosas, la piel, los pulmones y la cavidad oral. Los datos recientes indican que el micobioma interactúa de forma dinámica con su huésped y el microbioma para regular la reacción inmunitaria en la superficie de las mucosas y en lugares distales. Sin embargo, en el caso de un sistema inmunitario debilitado y más vulnerable a los ataques por microorganismos o disbiosis puede dar lugar a un cambio en los hongos comensales que adquieren un carácter patológico y actúan como parásitos o bien facilitar la infección por hongos oportunistas capaces de producir enfermedades graves. Un ejemplo de ello es la candidiasis que aparece tras la administración de antibióticos. Debido a esto, el estudio de las señales huésped/microbiota que determinan si un hongo actuará como comensal o patógeno constituye una prioridad para la práctica clínica. Para abordar esta cuestión, el equipo del proyecto FUNMETA, financiado con fondos europeos, fue más allá de los tradicionales enfoques reduccionistas y empleó la biología de sistemas para investigar las interacciones huésped-hongo prestando especial atención a las rutas metabólicas. Las rutas metabólicas regulan las respuestas inmunitarias frente a los hongos Los datos recientes indican que las rutas metabólicas del aminoácido esencial L-triptófano (trp) contribuye de forma crucial a la homeostasis inmunitaria durante una infección fúngica mediante la reducción de respuestas inflamatorias y la inducción de tolerancia inmunitaria. Las rutas metabólicas del trp, presentes tanto en mamíferos como en hongos, son esenciales para la supervivencia del organismo. El primer paso de la ruta catabólica del trp tiene lugar en la vía de la quinurenina en él intervienen las dioxigenasas IDO1 y TDO2. «En la actualidad es bien sabido que la IDO1 es un inhibidor de la inflamación y un regulador de la homeostasis inmunitaria de los mamíferos con una actividad biostática importante sobre los microorganismos», explica el Dr. Romani, coordinador del proyecto. Los microorganismos, y los hongos en particular, activan la IDO1 a fin de debilitar la inmunidad del huésped y facilitar la supervivencia del patógeno. Por otra parte, la IDO1 puede emplearse como mecanismo de evasión por parte de los microorganismos y lograr así una infección crónica. No obstante, la escasez de trp podría ser una estrategia del huésped para limitar la capacidad de infección de los patógenos intracelulares que requieren este aminoácido para sobrevivir. Las bacterias simbióticas contribuyen a la resistencia a los antifúngicos mediante la transformación del trp ingerido a diversos derivados indólicos que actúan en fases posteriores de la señalización del receptor de aril hidrocarburos (AhR). El AhR es un factor de transcripción citosólico activado mediante la unión de diversos ligandos. Esta molécula interviene en numerosos procesos, como el desarrollo, la diferenciación celular y la respuesta inmunitaria. La señalización vía AhR afecta al desarrollo de los linfocitos T reguladores e induce la expresión de interleucina-22, una citocina que controla la composición de microorganismos y contribuye a la tolerancia inmunitaria. En el proyecto FUNMETA se investigó la contribución de la microbiota a la tolerancia inmunitaria mediada por AhR/IDO1 a los hongos mediante la relación del perfil metabólico con la composición de la microbiota. Los resultados demostraron que la enzima IDO1 está implicada en la interacción entre el catabolismo del trp, la producción de metabolitos del huésped y la homeostasis inmunitarias dependiente de AhR en las superficies de las mucosas. «Por lo tanto, el AhR desempeña un papel clave en la conexión del catabolismo del trp por los microorganismos, la ruta del propio huésped de producción de metabolitos del trp con la organización de las respuestas inmunitarias», señala Romani. Implicaciones clínicas Un logro importante de FUNMETA fue la identificación del indol-3-adehído (IAld) bioactivo de origen microbiano que contribuyó a la protección de la mucosa dependiente de AhR. Este compuesto se patentó por su actividad terapéutica que consiste en proteger y conservar la integridad de la membrana durante la exposición a hongos, lo que evita la aparición de numerosas infecciones fúngicas. El IAld podría emplearse también con fines diagnósticos para controlar la homeostasis y la simbiosis microbiana en las superficies de mucosas en determinados contextos clínicos. En conjunto, en el proyecto FUNMETA se puso de relieve la importancia de un diálogo estable entre el huésped y su microbiota a fin de mantener la homeostasis inmunitaria local. Cabe destacar que se descubrieron datos sobre este diálogo que sentaron las bases para el diseño de tratamientos que integran la microbiota, el metabolismo y la inmunidad. Los resultados obtenidos apoyan la teoría de que el diseño de fármacos dirigidos a la disbiosis a través de una combinación de antibióticos, probióticos, prebióticos y metabolitos microbianos es una estrategia prometedora para tratar la infecciones y otras enfermedades.
Palabras clave
FUNMETA, microbioma, hongos, L-triptófano, AhR
