Das menschliche Mikrobiom: das Immunsystem auf Pilzinfektionen vorbereiten
Der Mensch entwickelt sich gemeinsam mit allgegenwärtigen oder kommensalen Pilzen (als Mykobiom bezeichnet), welche Schleimhautoberfläche, Haut, Lunge und Mundhöhle belegen. Es verdichten sich die Anzeichen darauf, dass das Mykobiom dynamisch mit Wirt und Mikrobiom in Wechselwirkung tritt, um die Immunreaktivität an Schleimhautoberflächen und an distalen Stellen zu regulieren. Ein geschwächtes Immunsystem, das anfälliger für mikrobielle Verletzungen oder für eine mikrobielle Dysbiose ist, kann kommensale Pilze so umleiten, dass diese als Parasiten wirken oder dass diese über opportunistische Pilze, die in der Lage sind, schwere Erkrankungen zu verursachen, Infektionen begünstigen. Dies veranschaulicht das Auftreten einer Kandidose im Anschluss an die Antibiotikaeinnahme. Aus diesem Grund ist ein Verständnis der Wirt-Mikrobiota-Signale, die bestimmen, ob ein Pilz als ein Kommensale oder Pathogen definiert wird, eine medizinische Priorität. Vor diesem Hintergrund gingen die Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts FUNMETA über herkömmliche reduktionistische Ansätze aus der Vergangenheit hinaus und wandten einen Ansatz aus der Systembiologie an, um die Wirt-Pilz-Interaktionen zu untersuchen. Hierbei standen insbesondere die Stoffwechselwege im Fokus. Stoffwechselwege regulieren fungale Immunreaktionen Neue Daten legen nahe, dass die Stoffwechselwege der essentiellen Aminosäure L-Tryptophan (trp) bei Pilzinfektionen in entscheidender Weise zur Immunhomöostase beitragen, indem entzündliche Reaktionen verringert und Immuntoleranz induziert wird. Die in Säugetieren und Pilzen vorhandenen trp-Stoffwechselwege sind für das Überleben erforderlich. Der erste Schritt des trp-Katabolismus findet über den Kynurenin-Weg statt und beinhaltet die Dioxygenaseenzyme IDO1 und TDO2. „IDO1 wird mittlerweile gemeinhin als Entzündungssuppressor und als Regulator der Immunhomöostase bei Säugetieren anerkannt, der eine signifikante biostatische Wirkung auf Mikroben hat“, erklärt Projektkoordinator Dr. Romani. Mikrobielle und fungale Stimuli aktivieren IDO1, um die Wirtsimmunität zu schwächen und erleichtern somit die Pathogenpersistenz. Alternativ hierzu kann IDO1 von Mikroben als Ausweichmechanismus genutzt werden, um chronische Entzündungen zu verursachen. Ein trp-Mangel kann allerdings auch eine Strategie des Wirts sein, um die Infektiosität der intrazellulären Pathogene zu beschränken, die trp benötigen. Symbiotische Bakterien tragen über die Umwandlung von diätetischem trp in verschiedene Indolderivate, welche eine Nachschaltung des Ah-Rezeptors (Aryl hydrocarbon Receptor, AhR) signalisieren, zu antifungaler Resistenz bei. AhR ist ein zytosolischer Transkriptionsfaktor, der durch die Bindung verschiedener Liganden aktiviert wird. AhR ist an vielen biologischen Prozessen beteiligt, unter anderem an Entwicklungsporzessen, an der Zelldifferenzierung und an Immunreaktionen. Die AhR-Nachschaltung wirkt sich auf die T-Zellen-Entwicklung aus und induziert eine Expression von Interleukin-22, ein Zytokin, welches die mikrobielle Zusammensetzung reguliert und zu Immuntoleranz beiträgt. Die FUNMETA-Forscher untersuchten über die Korrelation des Stoffwechselprofils mit der Mikrobiotazusammensetzung den Beitrag von Mikrobiota zur AhR/IDO1-vermittelten Immuntoleranz gegenüber Pilzen. Die Ergebnisse zeigten, dass das Enzym IDO1 am Zusammenspiel zwischen trp-Katabolismus durch mikrobielle Gemeinschaften und Wirts-Metabolitenproduktion sowie der AhR-abhängigen Immunhomöostase an Schleimhautoberflächen beteiligt ist. „Daher hat AhR für die Erzeugung des trp-Katabolismus durch mikrobielle Gemeinschaften, den wirtseigenen Weg für die trp-Metabolitenproduktion durch Orchestrierung der Immunreaktionen, eine herausragende Bedeutung“, fährt Dr. Romani fort. Klinische Implikationen Eine wichtige Errungenschaft des FUNMETA-Projekts war die Identifizierung des bioaktiven Indol-3-Aldehyds (IAld) von mikrobiellem Ursprung, das zum AhR-abhängigen Schutz der Schleimhäute beitrug. Dieser Stoff wurde auf seine therapeutische Wirkung für den Schutz und die Aufrechterhaltung der mukosalen Integrität während einer fungalen Exposition zur Vorbeugung einer Vielzahl von Pilzerkrankungen hin patentiert. IAld könnte in Zukunft ebenfalls zu diagnostischen Zwecken eingesetzt werden, um die Homöostase und mikrobielle Symbiose an Schleimhautoberflächen in bestimmten klinischen Umgebungen zu überwachen. In der Gesamtbetrachtung untermauerte das FUNMETA-Projekt die Bedeutung eines andauernden Dialogs zwischen Wirt und Mikrobiota zur Aufrechterhaltung der lokalen Immunhomöostase. Das Projekt trug bedeutsamerweise dazu bei, zu entschlüsseln, dass dieser Dialog die Grundlage für die zukünftige Entwicklung von Therapien ist, welche Mikrobiota, Stoffwechsel und Immunität miteinbeziehen. Die gewonnen Erkenntnisse stützen das Konzept, dass die Anvisierung der mikrobiellen Dysbiose durch eine Kombination aus Antibiotika, Probiotika, Präbiotika und mikrobieller Metabolite eine vielversprechende medikamentöse Behandlungsmöglichkeit für Infektionen und andere menschliche Erkrankungen ist.
Schlüsselbegriffe
FUNMETA, Mikrobiom, Pilze, L-tryptophan, AhR
